الواسمات الحيوية في أمراض القلب والأوعية الدموية

الواسمات الحيوية في أمراض القلب والأوعية الدموية

1. مقدمة (Introduction) 

تُعد أمراض القلب والأوعية الدموية (Cardiovascular Diseases - CVDs) السبب الرئيسي للوفيات عالميًا. وفي سياق السعي المستمر لتحسين دقة التشخيص، وتقييم المخاطر، وتوجيه العلاج، برزت الواسمات الحيوية (Biomarkers) كأدوات لا غنى عنها في الممارسة السريرية لأمراض القلب. الواسمة الحيوية هي خاصية قابلة للقياس بشكل موضوعي وتقييمها كمؤشر على العمليات البيولوجية الطبيعية، أو العمليات المرضية، أو الاستجابات الدوائية لتدخل علاجي [[132]]. يهدف هذا البحث إلى تقديم مراجعة شاملة ومتخصصة لدور الواسمات الحيوية المختلفة في تشخيص، وتقييم مخاطر، ومتابعة، وعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية، مع التركيز على أحدث التطورات والتحديات في هذا المجال الحيوي. 

2. الخلفية الوبائية لأمراض القلب والأوعية الدموية (Epidemiological Background of Cardiovascular Diseases) 

• معدلات الانتشار والحدوث (Prevalence and Incidence Rates): تُشكّل أمراض القلب والأوعية الدموية عبئًا وبائيًا كبيرًا على مستوى العالم. على سبيل المثال، تُعد أمراض القلب الإقفارية والسكتة الدماغية من الأسباب الرئيسية للوفاة والعجز [[598, 1]]. تُظهر البيانات أن معدلات الإصابة بأمراض مثل قصور القلب (Heart Failure) آخذة في الارتفاع، خاصة مع شيخوخة السكان وزيادة عوامل الخطر المصاحبة مثل السمنة ومرض السكري وارتفاع ضغط الدم [[632, 1229]]. في الولايات المتحدة، تشير الإحصائيات إلى أن أمراض القلب والأوعية الدموية لا تزال السبب الرئيسي للوفاة، مع وجود اختلافات ملحوظة بين المجموعات العرقية والإثنية المختلفة [[2230]]. 

• الفروقات الجغرافية والديموغرافية (Geographical and Demographic Variations): يختلف توزيع أمراض القلب والأوعية الدموية بشكل كبير جغرافيًا وديموغرافيًا. ففي الدول النامية، لا تزال أمراض القلب الروماتيزمية تشكل عبئًا كبيرًا، بينما تنتشر أمراض القلب التصلبية بشكل أكبر في الدول المتقدمة [[2003, 2]]. كما أن هناك اختلافات واضحة في معدلات الإصابة والوفيات بين الجنسين والمجموعات العرقية المختلفة. على سبيل المثال، تُظهر الدراسات ارتفاع معدلات الإصابة بقصور القلب لدى الأمريكيين من أصل أفريقي مقارنةً بالمجموعات الأخرى [[2230, 1273]]. تلعب العوامل الاجتماعية والاقتصادية دورًا هامًا أيضًا في هذه الفروقات [[563]]. 

• التحديات والاتجاهات البحثية الحديثة في وبائيات أمراض القلب والأوعية الدموية: تشمل التحديات الرئيسية فهم تأثير التغيرات السكانية، مثل شيخوخة السكان وزيادة معدلات السمنة والسكري، على وبائيات أمراض القلب [[632]]. كما أن هناك حاجة مستمرة لتحسين طرق جمع البيانات وتوحيدها عالميًا لتقدير العبء الحقيقي لهذه الأمراض بشكل أدق [[598]]. تركز الاتجاهات البحثية الحديثة على تحديد عوامل الخطر الناشئة، وفهم التفاعلات بين العوامل الوراثية والبيئية، وتطوير استراتيجيات وقائية أكثر فعالية تستهدف الفئات السكانية الأكثر عرضة للخطر. تلعب الواسمات الحيوية دورًا متزايد الأهمية في هذه الجهود من خلال المساعدة في تحديد الأفراد المعرضين للخطر وتتبع تطور المرض [[136]]. 

3. تعريف الواسمات الحيوية وفيزيولوجيتها المرضية (Definition and Pathophysiology of Biomarkers) 

• التعريف والأنواع (Definition and Types): الواسمة الحيوية هي خاصية يمكن قياسها وتقييمها بموضوعية كمؤشر على العمليات البيولوجية الطبيعية، أو العمليات الإمراضية، أو الاستجابات الدوائية لتدخل علاجي [[132]]. يمكن تصنيف الواسمات الحيوية في أمراض القلب والأوعية الدموية إلى عدة فئات بناءً على استخدامها السريري [[132]]: 

• التشخيص (Diagnosis): مثل استخدام التروبونين القلبي لتشخيص احتشاء العضلة القلبية. 

• تحديد الطبقات الخطورة (Risk stratification): مثل استخدام البروتين المتفاعل C عالي الحساسية (hsCRP) أو كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) لتقييم خطر الإصابة بأمراض القلب المستقبلية. 

• تحديد أهداف العلاج (Goals for therapy): مثل استخدام مستويات LDL-C كهدف علاجي لخفض كوليسترول الدم. 

• توجيه العلاج (Targeting of therapy): مثل استخدام قياسات التروبونين لتوجيه المرضى المصابين بمتلازمات الشريان التاجي الحادة نحو التدخل الجراحي المبكر. 

• الآليات الخلوية والبيوكيميائية المتعلقة بالواسمات (Cellular and Biochemical Mechanisms related to Biomarkers): تعكس الواسمات الحيوية القلبية مجموعة متنوعة من العمليات الفيزيولوجية المرضية. على سبيل المثال: 

• إصابة خلايا العضلة القلبية (Myocyte Injury): يؤدي نخر خلايا العضلة القلبية إلى إطلاق بروتينات داخل خلوية مثل التروبونين القلبي (cTnI و cTnT) والكرياتين كيناز (CK-MB) في الدورة الدموية [[132, 889]]. 

• الإجهاد الديناميكي الدموي (Hemodynamic Stress): يؤدي تمدد جدران القلب وزيادة الضغط داخل الحجرات القلبية، كما في حالات قصور القلب، إلى إفراز الببتيدات المدرة للصوديوم مثل الببتيد الدماغي المدر للصوديوم (BNP) وسليف الببتيد الدماغي المدر للصوديوم الطرفي (NT-proBNP) [[1234, 1237]]. 

• الالتهاب (Inflammation): يُعد الالتهاب مكونًا رئيسيًا في تصلب الشرايين. ويُعتبر البروتين المتفاعل C عالي الحساسية (hsCRP) واسمًا التهابيًا يُنتج في الكبد استجابةً للسيتوكينات مثل الإنترلوكين-6 (IL-6)، ويرتبط بزيادة خطر الأحداث القلبية الوعائية [[133, 136, 580]]. 

• تصلب الشرايين واضطرابات الدهون (Atherosclerosis and Lipid Disorders): يُعتبر كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) واسمًا سببيًا في تطور تصلب الشرايين [[133, 632]]. كما أن البروتين الدهني (أ) (Lp(a)) هو واسم آخر مرتبط وراثيًا بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب التصلبية وتضيق الصمام الأبهري [[108, 580]]. 

• إعادة تشكيل النسيج خارج الخلوي (Extracellular Matrix Remodeling): تشارك إنزيمات الميتالوبروتيناز المصفوفية (MMPs) ومثبطاتها النسيجية (TIMPs) في عمليات إعادة تشكيل القلب، ويمكن استخدامها كواسمات في قصور القلب [[1234]]. 

• دور الواسمات في فهم تطور أمراض القلب (Role of Biomarkers in Understanding Cardiovascular Disease Progression): تساعد الواسمات الحيوية في فهم تطور أمراض القلب من خلال توفير نافذة على العمليات المرضية الأساسية. فمثلاً، ارتفاع مستويات hsCRP يشير إلى وجود التهاب مزمن منخفض الدرجة، وهو عامل مساهم في تطور تصلب الشرايين وهشاشة اللويحات [[136, 582]]. كما أن الارتفاع المستمر أو المتزايد في مستويات التروبونين القلبي لدى مرضى قصور القلب المزمن قد يشير إلى إصابة مستمرة لخلايا العضلة القلبية وتدهور في وظيفة القلب [[1237]]. وبالمثل، تعكس مستويات الببتيدات المدرة للصوديوم درجة الإجهاد الديناميكي الدموي على القلب ويمكن استخدامها لمتابعة استجابة المريض للعلاج في حالات قصور القلب [[1234]]. تساهم الواسمات الجينية أيضًا في فهم الاستعداد الوراثي لأمراض معينة، مثل دور Lp(a) في تصلب الشرايين [[108]]. 

4. العرض السريري ودور الواسمات الحيوية (Clinical Presentation and the Role of Biomarkers) 

• استخدام الواسمات في تشخيص الحالات الحادة (Use of Biomarkers in Diagnosing Acute Conditions): تلعب الواسمات الحيوية دورًا حاسمًا في تشخيص الحالات القلبية الحادة. 

• المتلازمات التاجية الحادة (Acute Coronary Syndromes - ACS): يُعد التروبونين القلبي (cTnI أو cTnT) الواسم الحيوي المفضل لتشخيص احتشاء العضلة القلبية (Myocardial Infarction - MI) [[132, 889]]. يتطلب التعريف العالمي لاحتشاء العضلة القلبية ارتفاعًا و/أو انخفاضًا في قيم التروبونين مع وجود دليل واحد على الأقل على نقص التروية (مثل الأعراض، أو تغيرات تخطيط القلب الكهربائي، أو دليل تصويري) [[132]]. تساعد المقايسات عالية الحساسية للتروبونين (hs-cTn) في الكشف المبكر عن إصابة العضلة القلبية وتحسين دقة التشخيص، خاصة في الساعات الأولى من ظهور الأعراض [[889]]. 

• قصور القلب الحاد (Acute Heart Failure): تُستخدم الببتيدات المدرة للصوديوم (BNP و NT-proBNP) بشكل واسع للمساعدة في تشخيص قصور القلب الحاد لدى المرضى الذين يعانون من ضيق التنفس الحاد [[1234]]. فالمستويات المرتفعة من هذه الببتيدات تدعم تشخيص قصور القلب، بينما تساعد المستويات المنخفضة في استبعاد التشخيص بدرجة عالية من الثقة. 

• الانصمام الرئوي (Pulmonary Embolism - PE): يمكن استخدام D-dimer كواسم حيوي للمساعدة في استبعاد الانصمام الرئوي لدى المرضى ذوي الاحتمالية السريرية المنخفضة أو المتوسطة [[2246]]. 

• الواسمات في تقييم شدة المرض ومآله (Biomarkers in Assessing Disease Severity and Prognosis): بالإضافة إلى دورها التشخيصي، توفر الواسمات الحيوية معلومات قيمة حول شدة المرض والمآل المتوقع. 

• في المتلازمات التاجية الحادة: يرتبط مقدار ارتفاع التروبونين القلبي بحجم الاحتشاء وبمآل أسوأ على المدى القصير والطويل [[889]]. كما أن ارتفاع مستويات hsCRP و NT-proBNP عند القبول أو أثناء الاستشفاء يرتبط بزيادة خطر الوفاة والأحداث القلبية الضائرة اللاحقة [[889, 136]]. 

• في قصور القلب: ترتبط المستويات المرتفعة من BNP أو NT-proBNP بشكل مباشر بشدة قصور القلب وزيادة خطر الوفاة وإعادة الاستشفاء [[1234, 1237]]. كما أن الواسمات التي تعكس إصابة العضلة القلبية (مثل التروبونين)، أو الالتهاب (مثل hsCRP)، أو إعادة تشكيل النسيج خارج الخلوي (مثل ST2 أو galectin-3) توفر معلومات إضافية حول المآل [[1234, 136]]. 

• في أمراض القلب المستقرة: يمكن استخدام واسمات مثل hsCRP و Lp(a) والتروبونين عالي الحساسية لتحسين تحديد الطبقات الخطورة لدى المرضى المصابين بمرض الشريان التاجي المستقر [[923, 924, 108]]. 

5. أسباب وعوامل الخطورة لأمراض القلب والأوعية الدموية ودور الواسمات (Etiology and Risk Factors for Cardiovascular Diseases and the Role of Biomarkers) 

• الواسمات كعوامل خطورة (Biomarkers as Risk Factors): تُعتبر بعض الواسمات الحيوية في حد ذاتها عوامل خطورة مستقلة لأمراض القلب والأوعية الدموية. 

• كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C): يُعد ارتفاع LDL-C عامل خطورة سببيًا رئيسيًا لتصلب الشرايين وأمراض القلب التاجية [[133, 632]]. 

• البروتين الدهني (أ) (Lp(a)): يرتبط ارتفاع مستويات Lp(a) بشكل مستقل بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية، والسكتة الدماغية الإقفارية، وتضيق الصمام الأبهري التكلسي [[108, 580, 923]]. 

• البروتين المتفاعل C عالي الحساسية (hsCRP): يُعتبر ارتفاع hsCRP واسمًا للالتهاب وعامل خطورة مستقل لأحداث القلب والأوعية الدموية، حتى في الأفراد ذوي مستويات LDL-C المنخفضة [[136, 582]]. 

• الببتيدات المدرة للصوديوم (Natriuretic Peptides): ترتبط المستويات المرتفعة من BNP أو NT-proBNP، حتى في الأفراد بدون أعراض، بزيادة خطر الإصابة بقصور القلب مستقبلًا والموت القلبي الوعائي [[923, 1237]]. 

• التروبونين القلبي عالي الحساسية (hs-cTn): يمكن اكتشاف مستويات منخفضة من التروبونين لدى الأفراد الأصحاء ظاهريًا باستخدام المقايسات عالية الحساسية، وترتبط هذه المستويات، حتى ضمن النطاق الطبيعي، بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية المستقبلية وقصور القلب [[923]]. 

• الواسمات في تحديد الأفراد المعرضين للخطر (Biomarkers in Identifying At-Risk Individuals): تُستخدم الواسمات الحيوية بشكل متزايد لتحسين تحديد طبقات الخطورة للأفراد وتحديد أولئك الذين قد يستفيدون من التدخلات الوقائية. 

• في الوقاية الأولية: تساعد واسمات مثل hsCRP و Lp(a) ودرجة تكلس الشريان التاجي (Coronary Artery Calcium - CAC) في إعادة تصنيف الخطورة لدى الأفراد المصنفين ضمن فئة الخطورة المتوسطة بناءً على عوامل الخطر التقليدية، مما يساعد في اتخاذ قرارات بشأن بدء العلاج بالستاتين أو الأسبرين [[136, 563, 564, 582]]. على سبيل المثال، تشير دراسة JUPITER إلى أن العلاج بالستاتين يقلل بشكل كبير من الأحداث القلبية الوعائية لدى الأفراد الأصحاء ظاهريًا ذوي مستويات LDL-C المنخفضة ولكن مع ارتفاع hsCRP [[136, 582]]. 

• في الوقاية الثانوية: لدى المرضى المصابين بأمراض قلبية وعائية مثبتة، يمكن استخدام واسمات مثل hsCRP و Lp(a) و NT-proBNP لتحديد الأفراد ذوي الخطورة المتبقية العالية على الرغم من العلاج الأمثل، والذين قد يستفيدون من علاجات إضافية أو أكثر كثافة [[889, 924, 136]]. 

6. التشخيص والتشخيص التفريقي باستخدام الواسمات الحيوية (Diagnosis and Differential Diagnosis using Biomarkers) 

• التحاليل والاختبارات المعتمدة على الواسمات (Biomarker-Based Laboratory Tests and Investigations): تُعد الواسمات الحيوية جزءًا لا يتجزأ من التحاليل والاختبارات المستخدمة في تشخيص أمراض القلب والأوعية الدموية. 

• التروبونين القلبي (Cardiac Troponin - cTnI, cTnT): هو الواسم المفضل لتشخيص احتشاء العضلة القلبية (MI). يتطلب التشخيص ارتفاعًا و/أو انخفاضًا مميزًا في مستويات التروبونين، مع وجود دليل واحد على الأقل على نقص التروية (مثل الأعراض، تغيرات تخطيط القلب، أو نتائج التصوير) [[132, 889]]. توفر المقايسات عالية الحساسية (hs-cTn) دقة أكبر وكشفًا أسرع [[889]]. 

• الببتيدات المدرة للصوديوم (BNP, NT-proBNP): تُستخدم للمساعدة في تشخيص قصور القلب (HF)، خاصةً في حالات ضيق التنفس الحاد. المستويات المرتفعة تدعم التشخيص، بينما المستويات المنخفضة تجعل تشخيص قصور القلب الحاد غير مرجح [[1234]]. 

• D-dimer: يُستخدم للمساعدة في استبعاد الانصمام الرئوي (PE) لدى المرضى ذوي الاحتمالية السريرية المنخفضة إلى المتوسطة [[2246]]. 

• البروتين المتفاعل C عالي الحساسية (hsCRP): يُستخدم لتقييم الخطورة الالتهابية المتبقية لدى مرضى الشريان التاجي المستقر أو بعد المتلازمات التاجية الحادة [[136, 889, 924]]. 

• الدهون (Lipids): قياس LDL-C، HDL-C، والدهون الثلاثية أساسي لتقييم خطر تصلب الشرايين وتوجيه العلاج الخافض للدهون [[578, 632]]. 

• البروتين الدهني (أ) (Lp(a)): يُوصى بقياسه مرة واحدة على الأقل في حياة الفرد لتقييم الخطر القلبي الوعائي الوراثي [[108, 580, 923]]. 

• المعايير التشخيصية المدمجة للواسمات (Diagnostic Criteria Incorporating Biomarkers): تعتمد العديد من المعايير التشخيصية الحديثة لأمراض القلب بشكل كبير على الواسمات الحيوية. 

• التعريف العالمي الرابع لاحتشاء العضلة القلبية (Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction): يعتمد بشكل أساسي على الكشف عن ارتفاع و/أو انخفاض في قيم التروبونين القلبي مع وجود دليل واحد على الأقل على نقص تروية العضلة القلبية [[132]]. 

• تشخيص قصور القلب: توصي الإرشادات باستخدام مستويات الببتيدات المدرة للصوديوم كجزء من التقييم التشخيصي للمرضى المشتبه في إصابتهم بقصور القلب [[1234]]. 

• تقييم مخاطر الانصمام الرئوي: تُدمج نتيجة D-dimer مع درجات التقييم السريري (مثل درجة ويلز Wells score) لاستبعاد الانصمام الرئوي [[2246]]. 

• جداول المقارنة للتشخيص التفريقي: يمكن للواسمات الحيوية أن تساعد في التفريق بين الحالات المختلفة التي قد تتشابه في أعراضها. 

الميزة/الواسم الحيوي	احتشاء العضلة القلبية الحاد (Acute MI)	التهاب العضلة القلبية (Myocarditis)	الانصمام الرئوي (Pulmonary Embolism)	قصور القلب الحاد (Acute Heart Failure)
التروبونين القلبي (cTn)	ارتفاع وانخفاض ديناميكي نموذجي [[132, 889]]	قد يرتفع، غالبًا بشكل أقل ديناميكية من MI [[1417, 2246]]	قد يرتفع (بسبب إجهاد البطين الأيمن)	قد يرتفع (بسبب إجهاد الجدار أو إصابة)
BNP/NT-proBNP	قد يرتفع (خاصة مع قصور LV) [[889]]	قد يرتفع (خاصة مع خلل وظيفي في LV) [[1419]]	قد يرتفع (بسبب إجهاد البطين الأيمن)	مرتفع بشكل مميز [[1234]]
D-dimer	غير نوعي، قد يرتفع	غير نوعي	غالبًا مرتفع [[2246]]	غير نوعي، قد يرتفع
hsCRP	يرتفع (استجابة التهابية للإصابة) [[889]]	غالبًا مرتفع (التهاب) [[1403]]	قد يرتفع (التهاب)	يرتفع (التهاب، إجهاد) [[1234]]
تخطيط القلب الكهربائي (ECG)	تغيرات ST-T، موجات Q جديدة، اضطرابات نظم [[889]]	تغيرات ST-T غير نوعية، اضطرابات نظم، إحصار القلب [[1419]]	علامات إجهاد البطين الأيمن (S1Q3T3)	قد يُظهر تضخم LV، اضطرابات نظم
تخطيط صدى القلب (Echo)	خلل حركة جدارية موضعي، وظيفة LV [[892]]	خلل حركة جدارية، وظيفة LV، انصباب تاموري [[1403]]	تمدد البطين الأيمن، خلل وظيفي	خلل وظيفي انقباضي/انبساطي في LV [[892]]

7. أمثلة على الواسمات الحيوية الرئيسية في أمراض القلب والأوعية الدموية (Examples of Key Biomarkers in Cardiovascular Diseases) 

• البروتين المتفاعل C عالي الحساسية (High-Sensitivity C-Reactive Protein - hsCRP): 

• الفيزيولوجيا المرضية: هو بروتين طور حاد يُنتجه الكبد استجابةً للالتهاب، خاصةً بتحفيز من الإنترلوكين-6 (IL-6) [[136, 580]]. يُعتبر hsCRP واسمًا حساسًا للالتهاب الجهازي منخفض الدرجة المرتبط بتصلب الشرايين. 

• الاستخدام السريري: 

• تقييم المخاطر: يُستخدم hsCRP لتحسين تحديد طبقات الخطورة للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، خاصةً في الأفراد ذوي الخطورة المتوسطة [[136, 582]]. مستويات hsCRP > 2 ملغم/لتر تشير إلى خطورة أعلى. 

• توجيه العلاج: أظهرت دراسة JUPITER أن العلاج بالستاتين يقلل الأحداث القلبية الوعائية لدى الأفراد ذوي LDL-C المنخفض ولكن مع ارتفاع hsCRP [[136, 582]]. كما أظهرت دراسة CANTOS أن تثبيط مسار IL-1β (الذي يؤدي إلى خفض hsCRP و IL-6) يقلل الأحداث القلبية الوعائية بشكل مستقل عن خفض الدهون [[37, 136, 582]]. 

• القيود: hsCRP هو واسم غير نوعي للالتهاب، ويمكن أن يرتفع بسبب حالات التهابية أخرى أو عدوى [[582]]. لا يُعتبر hsCRP هدفًا علاجيًا مباشرًا، بل مؤشرًا على الالتهاب الأساسي [[136]]. 

• التروبونين القلبي (Cardiac Troponins - cTnI, cTnT): 

• الفيزيولوجيا المرضية: التروبونينات هي بروتينات تنظيمية معقدة موجودة في خلايا العضلة القلبية والهيكلية. الأشكال الإسوية القلبية (cTnI و cTnT) نوعية للقلب وتُطلق في الدورة الدموية عند حدوث نخر أو إصابة لخلايا العضلة القلبية [[132]]. 

• الاستخدام السريري: 

• تشخيص احتشاء العضلة القلبية (MI): هو الواسم المفضل لتشخيص MI وفقًا للتعريف العالمي [[132, 889]]. يتطلب التشخيص ارتفاعًا و/أو انخفاضًا ديناميكيًا في مستويات التروبونين. 

• تقييم المخاطر والمآل: يرتبط مستوى ارتفاع التروبونين بحجم الاحتشاء والمآل في المتلازمات التاجية الحادة [[889]]. كما أن الارتفاع الطفيف والمزمن للتروبونين (باستخدام المقايسات عالية الحساسية) في مرضى الشريان التاجي المستقر أو قصور القلب يرتبط بمآل أسوأ [[923, 1237]]. 

• في أمراض الكلى المزمنة (CKD): قد تكون مستويات التروبونين مرتفعة بشكل مزمن في مرضى CKD، مما يتطلب تفسيرًا حذرًا واستخدام تغييرات متسلسلة للتشخيص [[2387]]. 

• القيود: يمكن أن يرتفع التروبونين في حالات أخرى غير MI تسبب إصابة العضلة القلبية، مثل التهاب العضلة القلبية، الانصمام الرئوي الشديد، قصور القلب الحاد، وأمراض الكلى المزمنة [[892]]. 

• الببتيدات المدرة للصوديوم (Natriuretic Peptides - BNP, NT-proBNP): 

• الفيزيولوجيا المرضية: BNP هو هرمون يُفرز بشكل أساسي من البطينين استجابةً لتمدد الجدار وزيادة الضغط داخل الحجرات القلبية. NT-proBNP هو جزء غير نشط بيولوجيًا يُنتج بكميات متساوية مع BNP [[1234]]. 

• الاستخدام السريري: 

• تشخيص قصور القلب (HF): يُستخدم للمساعدة في تشخيص قصور القلب لدى المرضى الذين يعانون من ضيق التنفس، خاصة في أقسام الطوارئ [[1234]]. 

• تقييم المآل: ترتبط المستويات المرتفعة من BNP أو NT-proBNP بشدة قصور القلب وزيادة خطر الوفاة وإعادة الاستشفاء [[1237, 923]]. 

• توجيه العلاج (موضع جدل): بعض الدراسات أشارت إلى أن تعديل علاج قصور القلب بناءً على مستويات الببتيدات المدرة للصوديوم قد يحسن النتائج، لكن هذا الاستخدام ليس راسخًا بشكل كامل [[1234]]. 

• القيود: يمكن أن تتأثر مستويات الببتيدات المدرة للصوديوم بعوامل أخرى مثل العمر، الجنس، وظائف الكلى، السمنة، وبعض الأدوية [[1234]]. 

• البروتين الدهني (أ) (Lipoprotein(a) - Lp(a)): 

• الفيزيولوجيا المرضية: Lp(a) هو جسيم شبيه بـ LDL-C يتكون من جزيء LDL مرتبط تساهميًا ببروتين سكري كبير يُسمى الأبوبروتين (أ) (apo(a)). تُحدد مستويات Lp(a) بشكل كبير وراثيًا (حوالي 85%) عن طريق موضع الجين LPA [[108, 632]]. يُعتقد أن Lp(a) يعزز تصلب الشرايين والتخثر. 

• الاستخدام السريري: 

• تقييم المخاطر: يرتبط ارتفاع مستويات Lp(a) (عادةً > 50 ملغم/ديسيلتر أو > 125 نانومول/لتر) بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية (ASCVD)، بما في ذلك مرض الشريان التاجي، والسكتة الدماغية الإقفارية، وتضيق الصمام الأبهري التكلسي، بشكل مستقل عن عوامل الخطر الأخرى [[108, 580, 923]]. 

• تحديد الأفراد ذوي الخطورة الوراثية العالية: يُوصى بقياس Lp(a) مرة واحدة على الأقل في حياة البالغين، خاصةً أولئك الذين لديهم تاريخ عائلي مبكر لأمراض القلب والأوعية الدموية أو ارتفاع كوليسترول الدم العائلي [[566, 923]]. 

• العلاج والقيود: لا تتأثر مستويات Lp(a) بشكل كبير بتغييرات نمط الحياة أو الستاتينات. العلاجات الناشئة مثل مثبطات PCSK9 والأدوية المضادة للتحسس (antisense oligonucleotides) وأدوية التداخل مع الحمض النووي الريبي الصغير (siRNA) التي تستهدف apo(a) أظهرت قدرة على خفض Lp(a) بشكل كبير، وتُجرى حاليًا تجارب سريرية لتقييم تأثيرها على النتائج القلبية الوعائية [[108, 580, 923]]. 

• واسمات أخرى (دهون، واسمات جينية، واسمات التهابية أخرى) (Other Biomarkers - Lipids, Genetic Markers, Other Inflammatory Markers): 

• الدهون (Lipids): 

• LDL-C: الهدف الأساسي للعلاج الخافض للدهون [[133, 632]]. 

• HDL-C: يرتبط عكسيًا بخطر أمراض القلب، لكن زيادة HDL-C علاجيًا لم تُظهر فائدة في تحسين النتائج [[108, 579]]. 

• الدهون الثلاثية (Triglycerides - TG) وبقايا الكوليسترول (Remnant Cholesterol): ترتبط المستويات المرتفعة بزيادة خطر أمراض القلب، خاصة في وجود عوامل خطر أخرى. بعض العلاجات التي تخفض الدهون الثلاثية (مثل إيكوسابنت إيثيل بجرعات عالية) أظهرت فائدة في تقليل الأحداث القلبية الوعائية في مجموعات معينة من المرضى [[571, 580, 936]]. 

• الواسمات الجينية (Genetic Markers): 

• النتائج الجينية متعددة العوامل (Polygenic Risk Scores - PRS): تجمع تأثير العديد من المتغيرات الجينية الشائعة لتقدير الاستعداد الوراثي لأمراض القلب. قد تساعد في تحسين تحديد طبقات الخطورة، ولكن دورها السريري الروتيني لا يزال قيد البحث [[112, 924]]. 

• علم الوراثة الدوائية (Pharmacogenomics): تحديد المتغيرات الجينية التي تؤثر على استجابة الأفراد للأدوية (مثل متغيرات CYP2C19 وتأثيرها على استجابة الكلوبيدوجريل) [[112]]. 

• واسمات التهابية أخرى (Other Inflammatory Markers): 

• الإنترلوكين-6 (IL-6): سيتوكين رئيسي في مسار الالتهاب، ومستوياته ترتبط بخطر أمراض القلب. تثبيط IL-6 هو هدف علاجي محتمل [[136, 580, 924]]. 

• ST2 القابل للذوبان (Soluble ST2 - sST2): واسم حيوي يعكس تليف القلب وإعادة تشكيله، ويرتبط بسوء المآل في قصور القلب [[136, 583]]. 

• عامل التمايز النمو-15 (Growth Differentiation Factor-15 - GDF-15): واسم للإجهاد القلبي الوعائي، ويرتبط بزيادة خطر الأحداث الضائرة في أمراض القلب المختلفة [[136, 923]]. 

8. دور الواسمات الحيوية في الطب الدقيق (Role of Biomarkers in Precision Medicine) 

يلعب الطب الدقيق، الذي يهدف إلى تكييف العلاج الطبي مع الخصائص الفردية لكل مريض، دورًا متزايد الأهمية في أمراض القلب والأوعية الدموية. وتُعد الواسمات الحيوية أدوات أساسية لتحقيق هذا الهدف [[15, 132]]. 

• تحديد أهداف علاجية جديدة (Identifying New Therapeutic Targets): يمكن أن تساعد الواسمات الحيوية، خاصة تلك التي تعكس مسارات مرضية محددة (مثل الالتهاب أو التليف)، في تحديد أهداف جديدة للتدخلات العلاجية. على سبيل المثال، أدى فهم دور الالتهاب (الذي يعكسه hsCRP و IL-6) في تصلب الشرايين إلى تطوير علاجات تستهدف هذه المسارات، مثل كاناكينوماب (مثبط IL-1β) [[37, 136, 582]]. 

• توجيه العلاج (Targeting Therapy): يمكن استخدام الواسمات لاختيار المرضى الذين من المرجح أن يستفيدوا من علاج معين. فمثلاً، في دراسة CANTOS، كان المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من hsCRP (>2 ملغم/لتر) هم الذين استفادوا من علاج كاناكينوماب [[136]]. وبالمثل، يمكن استخدام الواسمات الجينية (مثل متغيرات CYP2C19) لاختيار العلاج المضاد للصفيحات الأنسب للمريض بعد التدخل التاجي عن طريق الجلد (PCI) [[112]]. 

• مراقبة الاستجابة للعلاج (Monitoring Treatment Response): يمكن استخدام التغيرات في مستويات الواسمات الحيوية (مثل NT-proBNP في قصور القلب، أو LDL-C مع الستاتينات) لتقييم فعالية العلاج وتعديل الجرعات أو استراتيجيات العلاج حسب الحاجة [[1234, 646]]. 

• علم الوراثة الدوائية (Pharmacogenomics): يهدف إلى استخدام المعلومات الجينية للفرد للتنبؤ باستجابته للأدوية وتجنب التفاعلات الدوائية الضائرة. تُعتبر الواسمات الجينية هنا أساسية لتخصيص العلاج الدوائي [[9, 112]]. 

• تحديد السكان المعرضين لمخاطر عالية (Identifying High-Risk Populations): يمكن للواسمات الحيوية، بما في ذلك النتائج الجينية متعددة العوامل، أن تساعد في تحديد الأفراد المعرضين بشكل خاص لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، مما يسمح بتطبيق استراتيجيات وقائية مكثفة ومبكرة [[112, 924]]. 

يُعد استخدام الواسمات الحيوية في الطب الدقيق مجالًا واعدًا، ولكنه يتطلب المزيد من الأبحاث والتحقق السريري قبل التطبيق الواسع في الممارسة اليومية [[133]]. 

9. التحديات والتوجهات المستقبلية في مجال الواسمات الحيوية القلبية (Challenges and Future Directions in Cardiac Biomarkers) 

على الرغم من التقدم الكبير في مجال الواسمات الحيوية القلبية، لا تزال هناك تحديات وتوجهات مستقبلية هامة: 

• التحقق السريري والجدوى (Clinical Validation and Utility): 

• التحدي: العديد من الواسمات الحيوية الواعدة تظهر ارتباطًا إحصائيًا بالأمراض القلبية الوعائية في الدراسات الرصدية، ولكنها قد لا تضيف قيمة إضافية كبيرة عند دمجها مع عوامل الخطر التقليدية أو الواسمات المثبتة في الممارسة السريرية [[133]]. يتطلب الأمر دراسات تحقق صارمة (validation studies) في مجموعات سكانية متنوعة لتقييم فائدتها السريرية الفعلية من حيث تحسين التشخيص، أو تحديد الطبقات الخطورة، أو توجيه العلاج. 

• التوجه المستقبلي: التركيز على الواسمات التي توفر معلومات فريدة أو تكميلية، وتطوير نماذج متعددة الواسمات (multi-marker panels) قد تكون أكثر قوة من الواسمات الفردية [[889]]. 

• من الارتباط إلى السببية (From Association to Causality): 

• التحدي: يجب التمييز بين الواسمات التي هي مجرد مؤشرات للمرض (ارتباط) وتلك التي تلعب دورًا سببيًا في تطور المرض. الواسمات السببية (مثل LDL-C) هي أهداف علاجية أكثر جاذبية [[133]]. 

• التوجه المستقبلي: استخدام دراسات التوزيع العشوائي المندلي (Mendelian randomization studies) والتحليلات الجينية لتحديد الواسمات ذات الدور السببي. 

• التكلفة والفعالية (Cost-Effectiveness): 

• التحدي: يجب أن يكون إدخال واسم حيوي جديد في الممارسة السريرية فعالًا من حيث التكلفة ويؤدي إلى تحسين نتائج المرضى أو كفاءة الرعاية الصحية [[129]]. 

• التوجه المستقبلي: إجراء تحليلات اقتصادية صحية لتقييم القيمة المضافة للواسمات الجديدة. 

• التوحيد القياسي للمقايسات (Assay Standardization): 

• التحدي: يمكن أن يؤدي الاختلاف في طرق القياس والمعايرة بين المختبرات المختلفة إلى تباين في النتائج، مما يعيق المقارنة وتطبيق العتبات التشخيصية أو التكهنية الموحدة [[136]]. 

• التوجه المستقبلي: تطوير معايير مرجعية دولية ومقايسات موحدة للواسمات الحيوية الرئيسية. 

• تكامل البيانات والطب الدقيق (Data Integration and Precision Medicine): 

• التحدي: يتطلب الطب الدقيق دمج كميات هائلة من البيانات من مصادر متعددة (واسمات حيوية، جينوميات، تصوير، بيانات سريرية). 

• التوجه المستقبلي: تطوير أدوات تحليلية متقدمة (مثل الذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة) لتفسير هذه البيانات المعقدة وتخصيص الرعاية [[37, 136]]. 

• اكتشاف واسمات جديدة (Discovery of Novel Biomarkers): 

• التوجه المستقبلي: استخدام تقنيات "الأوميكس" (genomics, proteomics, metabolomics) لاكتشاف واسمات جديدة تعكس مسارات مرضية غير مستكشفة سابقًا، وتطوير واسمات للتنبؤ بالاستجابة للعلاجات الجديدة [[120, 136]]. 

• الواسمات في مجموعات سكانية خاصة (Biomarkers in Special Populations): 

• التحدي: قد يختلف أداء الواسمات الحيوية في مجموعات سكانية معينة (مثل كبار السن، مرضى الكلى المزمنة، مجموعات عرقية مختلفة). 

• التوجه المستقبلي: إجراء دراسات تحقق مخصصة لهذه المجموعات لتحديد فائدة الواسمات وقيمها المرجعية [[2387]]. 

10. العلاج والتوجيهات السريرية المبنية على الواسمات الحيوية (Treatment and Clinical Guidelines Based on Biomarkers) 

• استخدام الواسمات في توجيه العلاج (Using Biomarkers to Guide Therapy): تلعب الواسمات الحيوية دورًا محوريًا في توجيه القرارات العلاجية في أمراض القلب والأوعية الدموية. 

• علاج خفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C): تُعد مستويات LDL-C هدفًا علاجيًا أساسيًا. توصي الإرشادات السريرية (مثل إرشادات ACC/AHA و ESC/EAS) ببدء العلاج بالستاتين وتحديد شدته بناءً على مستوى خطورة المريض ومستويات LDL-C الأولية والمستهدفة [[646, 652, 566, 879]]. على سبيل المثال، يُنصح بعلاج مكثف بالستاتين للمرضى ذوي الخطورة العالية جدًا بهدف خفض LDL-C بأكثر من 50% والوصول إلى مستوى أقل من 55 ملغم/ديسيلتر (1.4 مليمول/لتر) [[150, 151, 905]]. 

• البروتين المتفاعل C عالي الحساسية (hsCRP) والالتهاب: يمكن استخدام hsCRP للمساعدة في اتخاذ قرار بدء العلاج بالستاتين لدى الأفراد ذوي الخطورة المتوسطة مع مستويات LDL-C غير مرتفعة بشكل كبير [[136, 582]]. كما أن دراسة CANTOS أظهرت أن استهداف مسار IL-1β (مما أدى إلى خفض hsCRP) يقلل من الأحداث القلبية الوعائية، مما يشير إلى إمكانية استخدام الواسمات الالتهابية لتوجيه العلاجات المضادة للالتهاب [[37, 136, 582]]. 

• الببتيدات المدرة للصوديوم (Natriuretic Peptides) في قصور القلب: بينما لا يُوصى بشكل روتيني بتوجيه علاج قصور القلب بناءً على مستويات BNP/NT-proBNP فقط، يمكن أن تساعد هذه الواسمات في تقييم الاستجابة للعلاج وتحديد المرضى ذوي الخطورة العالية الذين قد يحتاجون إلى تكثيف العلاج أو تدخلات متقدمة [[1234, 1237]]. 

• التروبونين القلبي (Cardiac Troponins) في المتلازمات التاجية الحادة: يُستخدم ارتفاع التروبونين لتأكيد تشخيص احتشاء العضلة القلبية وتوجيه استراتيجيات إعادة التروية (مثل القسطرة التاجية) والعلاج المضاد للتخثر والمضاد للصفيحات [[132, 889]]. 

• البروتين الدهني (أ) (Lp(a)): على الرغم من عدم وجود علاجات معتمدة حاليًا تستهدف Lp(a) بشكل خاص لخفض الأحداث القلبية الوعائية، إلا أن ارتفاع مستوياته قد يدفع إلى تكثيف علاج عوامل الخطر الأخرى، مثل خفض LDL-C بشكل أكثر قوة [[108, 923]]. الأبحاث جارية على علاجات جديدة لخفض Lp(a) [[108, 580]]. 

• البروتوكولات والتوصيات المعتمدة (Approved Protocols and Recommendations): تُدرج الجمعيات الطبية الكبرى مثل جمعية القلب الأمريكية (AHA)، والكلية الأمريكية لأمراض القلب (ACC)، والجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) الواسمات الحيوية بشكل بارز في إرشاداتها السريرية. 

• إرشادات الكوليسترول (ACC/AHA 2018, ESC/EAS 2019): تؤكد على أهمية LDL-C كهدف علاجي رئيسي وتوصي بتقييم الخطورة باستخدام حاسبات الخطورة المجمعة (Pooled Cohort Equations) أو SCORE، مع إمكانية استخدام عوامل تعزيز الخطورة (risk-enhancing factors) مثل hsCRP ≥2 ملغم/لتر، و Lp(a) ≥50 ملغم/ديسيلتر، وتاريخ عائلي مبكر لأمراض القلب، ووجود أمراض كلى مزمنة أو متلازمة التمثيل الغذائي، للمساعدة في اتخاذ قرار العلاج بالستاتين في المرضى ذوي الخطورة الحدودية أو المتوسطة [[566, 646, 598, 11]]. 

• إرشادات المتلازمات التاجية الحادة (ACC/AHA, ESC): تعتمد بشكل كبير على قياسات التروبونين القلبي للتشخيص وتحديد طبقات الخطورة وتوجيه العلاج [[889, 92]]. 

• إرشادات قصور القلب (ACC/AHA/HFSA, ESC): توصي بقياس الببتيدات المدرة للصوديوم للمساعدة في التشخيص وتقييم المآل [[1227, 1234]]. 

• إرشادات الوقاية الأولية (ACC/AHA 2019): تقترح النظر في عوامل تعزيز الخطورة، بما في ذلك بعض الواسمات الحيوية، عند اتخاذ قرارات مشتركة مع المريض بشأن بدء العلاج الوقائي [[563, 566]]. 

11. الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية المتعلقة بالواسمات الحيوية (Recent Studies and Therapeutic Advances Related to Biomarkers) 

• نتائج أبرز الدراسات السريرية (Results of Key Clinical Trials): شهد العقد الماضي تطورات هامة في فهم دور الواسمات الحيوية وتطبيقها في الممارسة السريرية، مدفوعة بنتائج دراسات سريرية كبرى: 

• دراسة JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin): أظهرت هذه الدراسة أن العلاج بالروزوفاستاتين يقلل بشكل كبير من الأحداث القلبية الوعائية الكبرى لدى الأفراد الأصحاء ظاهريًا الذين لديهم مستويات LDL-C طبيعية (<130 ملغم/ديسيلتر) ولكن مع ارتفاع مستويات hsCRP (≥2 ملغم/لتر) [[136, 582, 1158]]. عززت هذه الدراسة دور hsCRP كواسم لتحديد الأفراد الذين قد يستفيدون من العلاج بالستاتين للوقاية الأولية. 

• دراسة CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study): أثبتت هذه الدراسة أن تثبيط الالتهاب، عن طريق استهداف مسار الإنترلوكين-1β باستخدام كاناكينوماب، يقلل من الأحداث القلبية الوعائية لدى مرضى احتشاء العضلة القلبية السابقين الذين لديهم ارتفاع مستمر في hsCRP (≥2 ملغم/لتر) على الرغم من العلاج بالستاتين، وبشكل مستقل عن خفض مستويات الدهون [[37, 136, 582, 937, 2315]]. هذه الدراسة قدمت دليلًا مباشرًا على فرضية الالتهاب في تصلب الشرايين. 

• دراسات مثبطات PCSK9 (FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES): أظهرت هذه الدراسات أن مثبطات PCSK9 (مثل إيفولوكوماب وأليروكوماب) تخفض بشكل كبير مستويات LDL-C (حتى إلى مستويات منخفضة جدًا) وتقلل من الأحداث القلبية الوعائية لدى المرضى ذوي الخطورة العالية، بما في ذلك أولئك الذين لديهم تاريخ من المتلازمات التاجية الحادة [[115, 653, 879, 905, 917, 935, 936]]. كما أظهرت تحليلات فرعية لهذه الدراسات أن خفض Lp(a) المصاحب قد يساهم في الفائدة [[11, 12, 97]]. 

• دراسة IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): أثبتت أن إضافة إيزيتيميب إلى السيمفاستاتين يؤدي إلى خفض إضافي في LDL-C وتقليل متواضع ولكنه مهم إحصائيًا في الأحداث القلبية الوعائية لدى مرضى المتلازمات التاجية الحادة الحديثة [[879, 152, 153, 154, 93, 106, 107]]. وأكدت أن تحقيق مستويات منخفضة من كل من LDL-C و hsCRP يزيد من الفوائد السريرية [[582]]. 

• دراسات الكولشيسين (COLCOT, LoDoCo2): أظهرت هذه الدراسات أن الجرعات المنخفضة من الكولشيسين، وهو دواء مضاد للالتهاب، تقلل من الأحداث القلبية الوعائية لدى المرضى بعد احتشاء العضلة القلبية أو المصابين بمرض الشريان التاجي المزمن، مما يدعم دور الالتهاب كهدف علاجي [[37, 136, 582, 937, 2315]]. 

• دراسة REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial): أظهرت أن إيكوسابنت إيثيل (شكل عالي النقاء من حمض الإيكوسابنتانويك EPA) بجرعة 4 غرام يوميًا يقلل بشكل كبير من الأحداث القلبية الوعائية الإقفارية لدى المرضى المعالجين بالستاتين الذين لديهم ارتفاع في الدهون الثلاثية (135-499 ملغم/ديسيلتر) ومرض قلبي وعائي مثبت أو داء سكري مع عوامل خطورة أخرى [[571, 654, 885, 936, 1112, 2182]]. 

• دراسات حول Lp(a): تجارب المرحلة الثانية على علاجات جديدة تستهدف Lp(a) بشكل خاص (مثل الأوليغنوكليوتيدات المضادة للتحسس أو siRNA) أظهرت انخفاضات كبيرة في مستويات Lp(a)، وتجارب المرحلة الثالثة لتقييم النتائج السريرية جارية أو مخطط لها [[108, 580, 653, 923]]. 

اسم الدراسة (سنة النشر الرئيسية)	الواسم (الواسمات) المستهدفة/المستخدمة	الدواء/التدخل الرئيسي	السكان المشمولون بالدراسة	النتيجة الرئيسية المتعلقة بالواسمات	المرجع الرئيسي
JUPITER (2008)	hsCRP, LDL-C	Rosuvastatin	أفراد أصحاء ظاهريًا مع LDL-C <130 ملغم/ديسيلتر و hsCRP ≥2 ملغم/لتر	خفض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنسبة 44% مع الروزوفاستاتين.	[[136, 582]]
CANTOS (2017)	hsCRP, IL-1β, IL-6	Canakinumab	مرضى احتشاء عضلة قلبية سابق مع hsCRP ≥2 ملغم/لتر على الرغم من العلاج بالستاتين.	خفض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنسبة 15% مع كاناكينوماب (جرعة 150 ملغم) بشكل مستقل عن خفض الدهون. الفائدة مرتبطة بخفض hsCRP و IL-6.	[[37, 136]]
FOURIER (2017)	LDL-C, Lp(a)	Evolocumab (مثبط PCSK9)	مرضى أمراض قلبية وعائية تصلبية مع LDL-C ≥70 ملغم/ديسيلتر على علاج بالستاتين.	خفض LDL-C بنسبة 59% وخفض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنسبة 15%.	[[115, 653]]
ODYSSEY OUTCOMES (2018)	LDL-C, Lp(a)	Alirocumab (مثبط PCSK9)	مرضى متلازمة تاجية حادة حديثة مع LDL-C ≥70 ملغم/ديسيلتر على علاج بالستاتين.	خفض LDL-C وخفض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنسبة 15%.	[[115, 653]]
IMPROVE-IT (2015)	LDL-C, hsCRP	Ezetimibe + Simvastatin	مرضى متلازمة تاجية حادة حديثة.	خفض إضافي لـ LDL-C وتقليل متواضع للأحداث القلبية الوعائية. فائدة أكبر عند تحقيق مستويات منخفضة من LDL-C و hsCRP.	[[152, 582]]
COLCOT (2019)	الالتهاب (غير مباشر)	Colchicine (0.5 ملغم/يوم)	مرضى بعد احتشاء العضلة القلبية (خلال 30 يومًا).	خفض الأحداث القلبية الوعائية الإقفارية بنسبة 23%.	[[37, 582]]
LoDoCo2 (2020)	الالتهاب (غير مباشر)	Colchicine (0.5 ملغم/يوم)	مرضى مرض الشريان التاجي المزمن.	خفض الأحداث القلبية الوعائية بنسبة 31%.	[[37, 582]]
REDUCE-IT (2019)	Triglycerides (TG)	Icosapent Ethyl (EPA)	مرضى مع علاج بالستاتين، TG 135-499 ملغم/ديسيلتر، ومرض قلبي وعائي أو سكري مع عوامل خطورة.	خفض الأحداث القلبية الوعائية الإقفارية الكبرى بنسبة 25%.	[[571, 654]]

12. المناقشة (Discussion) 

أحدثت الواسمات الحيوية ثورة في ممارسة طب القلب والأوعية الدموية، حيث قدمت رؤى قيمة حول الفيزيولوجيا المرضية، وساعدت في التشخيص المبكر والدقيق، وحسنت من تحديد طبقات الخطورة، ووجهت القرارات العلاجية. لقد انتقلنا من الاعتماد على الواسمات التقليدية مثل إنزيمات القلب إلى استخدام مقايسات عالية الحساسية للتروبونين والببتيدات المدرة للصوديوم، مما أدى إلى تحسين كبير في رعاية المرضى المصابين بالمتلازمات التاجية الحادة وقصور القلب [[132, 1234]]. 

يُعد فهم دور الالتهاب في تصلب الشرايين، والذي يمكن تقييمه جزئيًا باستخدام hsCRP، تطورًا هامًا. وقد أثبتت دراسات مثل JUPITER و CANTOS أن الالتهاب ليس مجرد "متفرج بريء" بل هو هدف علاجي محتمل [[136, 582]]. كما أن اكتشاف الدور السببي لـ Lp(a) في أمراض القلب والأوعية الدموية وتطوير علاجات تستهدفه يمثل تقدمًا واعدًا [[108, 923]]. 

ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات كبيرة. فالعلاقة بين الواسم الحيوي والنتيجة السريرية لا تعني بالضرورة وجود علاقة سببية، كما يتضح من فشل العلاجات التي تستهدف زيادة HDL-C في تحسين النتائج على الرغم من الارتباط القوي بين انخفاض HDL-C وزيادة خطر أمراض القلب [[108, 133]]. يتطلب التحقق من صحة الواسمات الجديدة دراسات صارمة ومستقلة قبل دمجها في الممارسة السريرية الروتينية. 

إن التحول نحو الطب الدقيق يتطلب استخدامًا أكثر ذكاءً للواسمات الحيوية، بما في ذلك الواسمات الجينية، لتحديد المرضى الذين سيستفيدون أكثر من علاجات معينة أو الذين قد يكونون أكثر عرضة للتأثيرات الضائرة. يجب أن توازن التطورات المستقبلية بين الفوائد السريرية المحتملة للواسمات الجديدة وتكلفتها وتأثيرها على نظام الرعاية الصحية. كما أن دمج الذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة قد يساعد في تفسير مجموعات البيانات المعقدة من الواسمات المتعددة لتحسين التنبؤ بالخطر وتخصيص العلاج [[37]]. 

13. الخاتمة (Conclusion) 

لقد أصبحت الواسمات الحيوية جزءًا لا يتجزأ من الممارسة السريرية الحديثة لأمراض القلب والأوعية الدموية. فهي توفر معلومات قيمة للتشخيص، وتحديد الطبقات الخطورة، وتقييم المآل، وتوجيه العلاج. من الواسمات الراسخة مثل التروبونين و LDL-C إلى الواسمات الناشئة التي تعكس مسارات مرضية جديدة مثل الالتهاب والوراثة، يستمر مجال الواسمات الحيوية في التطور بسرعة. مع التقدم في التقنيات التحليلية وفهمنا للفيزيولوجيا المرضية، من المتوقع أن تلعب الواسمات الحيوية دورًا أكبر في تحقيق الطب الشخصي وتحسين نتائج المرضى المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية. يتطلب الاستخدام الأمثل للواسمات الحيوية فهمًا دقيقًا لخصائصها، وحدودها، وسياقها السريري. 

مخطط ذهني مبسط للتشخيص والعلاج باستخدام الواسمات: 

• الاشتباه السريري (أعراض، عوامل خطورة) 

• تقييم أولي: تخطيط القلب، تاريخ مرضي، فحص سريري 

• الواسمات الحيوية الأولية: 

• ألم صدري/متلازمة تاجية حادة: تروبونين (عالي الحساسية)، CK-MB (أقل استخدامًا) [[132, 889]]. 

• ضيق تنفس/اشتباه بقصور القلب: BNP/NT-proBNP [[1234]]. 

• اشتباه بانصمام رئوي: D-dimer (إذا كانت الاحتمالية منخفضة/متوسطة) [[2246]]. 

• تقييم الخطورة (الوقاية الأولية/الثانوية): 

• ملف الدهون: LDL-C، HDL-C، TG، Non-HDL-C [[578, 632]]. 

• واسمات الالتهاب: hsCRP (خاصة في الخطورة المتوسطة) [[136, 582]]. 

• Lp(a): تقييم لمرة واحدة على الأقل [[108, 923]]. 

• توجيه العلاج: 

• خفض LDL-C: الستاتينات، إيزيتيميب، مثبطات PCSK9 بناءً على مستويات LDL-C والخطورة [[646, 879]]. 

• علاج الالتهاب (بحثي/محدد): كاناكينوماب، كولشيسين بناءً على hsCRP/IL-6 والأحداث السابقة [[37, 136]]. 

• علاج قصور القلب: تعديل العلاج بناءً على الأعراض وربما مستويات BNP/NT-proBNP [[1234]]. 

• متابعة وتقييم المآل: 

• مستويات LDL-C، hsCRP، NT-proBNP المتسلسلة [[646, 136, 1237]]. 

14. أسئلة تقييمية (Assessment Questions - MCQs) 

1. أي من الواسمات الحيوية التالية يُعتبر الأكثر نوعية لتشخيص إصابة العضلة القلبية الحادة؟ 

2. (أ) الكرياتين كيناز (CK-MB) 

3. (ب) التروبونين القلبي (cTn) 

4. (ج) البروتين المتفاعل C عالي الحساسية (hsCRP) 

5. (د) الببتيد الدماغي المدر للصوديوم (BNP) 

الإجابة الصحيحة: (ب) الشرح: التروبونين القلبي (cTnI و cTnT) هو بروتين يوجد بشكل شبه حصري في خلايا العضلة القلبية ويُطلق في الدم عند إصابتها، مما يجعله الواسم الأكثر نوعية وحساسية لاحتشاء العضلة القلبية [[132]]. 

2. في مريض يعاني من ضيق تنفس حاد، أي من الواسمات التالية يساعد بشكل كبير في تشخيص أو استبعاد قصور القلب الحاد؟ 

3. (أ) التروبونين القلبي (cTn) 

4. (ب) D-dimer 

5. (ج) الببتيد الدماغي المدر للصوديوم (BNP) أو NT-proBNP 

6. (د) البروتين الدهني (أ) (Lp(a)) 

الإجابة الصحيحة: (ج) الشرح: يُفرز BNP و NT-proBNP من البطينين استجابةً لزيادة الضغط والتمدد، وهي سمات مميزة لقصور القلب. المستويات المرتفعة تدعم التشخيص، بينما المستويات المنخفضة تساعد في استبعاده [[1234]]. 

3. وفقًا لدراسة JUPITER، أي مجموعة من المرضى الأصحاء ظاهريًا استفادت من العلاج بالروزوفاستاتين لتقليل الأحداث القلبية الوعائية؟ 

4. (أ) مرضى لديهم ارتفاع LDL-C وارتفاع hsCRP 

5. (ب) مرضى لديهم انخفاض LDL-C وارتفاع hsCRP 

6. (ج) مرضى لديهم ارتفاع LDL-C وانخفاض hsCRP 

7. (د) مرضى لديهم انخفاض LDL-C وانخفاض hsCRP 

الإجابة الصحيحة: (ب) الشرح: أظهرت دراسة JUPITER أن الأفراد الذين لديهم مستويات LDL-C أقل من 130 ملغم/ديسيلتر ولكن مستويات hsCRP مرتفعة (≥2 ملغم/لتر) استفادوا بشكل كبير من العلاج بالروزوفاستاتين [[136, 582]]. 

4. أي من الواسمات الحيوية التالية يُحدد مستواه بشكل كبير وراثيًا ويرتبط بزيادة خطر الإصابة بتصلب الشرايين وتضيق الصمام الأبهري التكلسي؟ 

5. (أ) hsCRP 

6. (ب) NT-proBNP 

7. (ج) Lp(a) 

8. (د) التروبونين I عالي الحساسية 

الإجابة الصحيحة: (ج) الشرح: البروتين الدهني (أ) (Lp(a)) هو جسيم دهني تُحدد مستوياته بشكل كبير (حوالي 85%) عن طريق الوراثة (جين LPA)، ويرتبط ارتفاعه بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية وتضيق الصمام الأبهري [[108, 632]]. 

5. دراسة CANTOS قدمت دليلًا على أن استهداف أي من المسارات التالية يمكن أن يقلل من الأحداث القلبية الوعائية بشكل مستقل عن خفض الدهون؟ 

6. (أ) مسار تخليق الكوليسترول 

7. (ب) مسار تنشيط الصفيحات الدموية 

8. (ج) مسار الالتهاب (عن طريق تثبيط IL-1β) 

9. (د) مسار الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون 

الإجابة الصحيحة: (ج) الشرح: استخدمت دراسة CANTOS كاناكينوماب، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف الإنترلوكين-1β (IL-1β)، وأظهرت أن تثبيط هذا المسار الالتهابي يقلل من الأحداث القلبية الوعائية لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من احتشاء العضلة القلبية وارتفاع hsCRP [[37, 136, 582]]. 

6. ما هو الدور الرئيسي للتروبونين القلبي عالي الحساسية (hs-cTn) في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي المستقر (SIHD)؟ 

7. (أ) تشخيص احتشاء العضلة القلبية الحاد بشكل حصري. 

8. (ب) تحديد المرضى الذين يحتاجون إلى علاج خافض للدهون. 

9. (ج) تحديد طبقات الخطورة للموت القلبي الوعائي وقصور القلب المستقبلي. 

10. (د) مراقبة فعالية العلاج المضاد للصفيحات. 

الإجابة الصحيحة: (ج) الشرح: في مرضى الشريان التاجي المستقر، يمكن الكشف عن مستويات منخفضة من التروبونين باستخدام المقايسات عالية الحساسية، وترتبط هذه المستويات، حتى لو كانت ضمن النطاق "الطبيعي" سابقًا، بزيادة خطر الوفاة القلبية الوعائية وقصور القلب مستقبلًا [[923]]. 

7. أي من العبارات التالية تصف بشكل أفضل قيود استخدام hsCRP كواسم حيوي؟ 

8. (أ) يتأثر بشكل كبير بتناول الطعام ويتطلب الصيام. 

9. (ب) نوعي جدًا لأمراض القلب الالتهابية. 

10. (ج) يمكن أن يرتفع بسبب حالات التهابية أو عدوى غير قلبية. 

11. (د) مستوياته لا تتأثر بالعلاج بالستاتين. 

الإجابة الصحيحة: (ج) الشرح: hsCRP هو واسم عام للالتهاب، ويمكن أن ترتفع مستوياته بسبب مجموعة متنوعة من الحالات الالتهابية أو المعدية، وليس فقط تلك المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية [[582]]. 

8. ما هو الاعتبار الرئيسي عند تفسير مستويات الببتيدات المدرة للصوديوم (BNP/NT-proBNP)؟ 

9. (أ) مستوياتها لا تتأثر بوظائف الكلى. 

10. (ب) السمنة تميل إلى خفض مستوياتها بشكل مضلل. 

11. (ج) تكون دائمًا مرتفعة جدًا في جميع أنواع قصور القلب. 

12. (د) لا تتأثر بالعمر أو الجنس. 

الإجابة الصحيحة: (ب) الشرح: يمكن أن تؤدي السمنة إلى خفض مستويات BNP و NT-proBNP، مما قد يؤدي إلى التقليل من شدة قصور القلب أو حتى تفويت التشخيص في بعض الحالات. كما تتأثر المستويات بالعمر ووظائف الكلى والجنس [[1234]]. 

9. ما هو الدور الأساسي للواسمات الحيوية في "الطب الدقيق" لأمراض القلب والأوعية الدموية؟ 

10. (أ) استبدال الفحص السريري والتصوير التشخيصي. 

11. (ب) توحيد بروتوكولات العلاج لجميع المرضى. 

12. (ج) تكييف استراتيجيات الوقاية والعلاج بناءً على الخصائص الفردية للمريض. 

13. (د) التركيز حصريًا على الواسمات الجينية. 

الإجابة الصحيحة: (ج) الشرح: يهدف الطب الدقيق إلى تخصيص الرعاية الطبية لكل مريض، وتلعب الواسمات الحيوية (بما في ذلك الجينية، والبروتينية، والأيضية) دورًا في تحديد الأهداف العلاجية، واختيار العلاجات الأنسب، ومراقبة الاستجابة بشكل فردي [[15, 132]]. 

10. أي من الواسمات التالية يُستخدم بشكل روتيني لتقييم خطر النزف قبل إجراءات القلب التدخلية؟ 

11. (أ) التروبونين القلبي 

12. (ب) الهيموجلوبين وتعداد الصفيحات 

13. (ج) hsCRP 

14. (د) Lp(a) 

الإجابة الصحيحة: (ب) الشرح: يُعد تقييم مستويات الهيموجلوبين (للكشف عن فقر الدم) وتعداد الصفيحات الدموية جزءًا أساسيًا من تقييم خطر النزف قبل الإجراءات التدخلية. على الرغم من عدم كونه "واسمًا حيويًا" بالمعنى التقليدي لبعض الواسمات الأخرى، إلا أنه تحليل دم حيوي لهذا الغرض. (تم الاستدلال على هذه الإجابة من السياق العام لأهمية تقييم عوامل النزف، على الرغم من عدم وجود ذكر مباشر في الصفحات المحددة). 

15. حالات سريرية (Clinical Cases) 

الحالة السريرية الأولى: رجل يبلغ من العمر 55 عامًا، مدخن، يعاني من ارتفاع ضغط الدم، راجع قسم الطوارئ بسبب ألم في الصدر بدأ منذ ساعتين، يوصف بأنه ضاغط وينتشر إلى الذراع الأيسر. تخطيط القلب الكهربائي (ECG) أظهر ارتفاعًا في مقطع ST في المساري الأمامية. 

• التشخيص المبدئي: متلازمة تاجية حادة مع ارتفاع مقطع ST (STEMI). 

• الواسمات الحيوية المطلوبة فورًا: التروبونين القلبي (يفضل عالي الحساسية) [[132, 889]]. 

• تفسير النتائج المتوقعة: من المتوقع أن تكون مستويات التروبونين مرتفعة أو أن ترتفع بشكل كبير في القياسات المتسلسلة، مما يؤكد تشخيص احتشاء العضلة القلبية. 

• خطة العلاج الموجهة بالواسمات (جزئيًا): تأكيد التشخيص بواسطة التروبونين (بالإضافة إلى ECG والأعراض) يدعم قرار التدخل التاجي الأولي عن طريق الجلد (Primary PCI) أو العلاج الحال للخثرة. 

• واسمات إضافية لتقييم الخطورة لاحقًا: ملف الدهون (LDL-C، HDL-C، TG) [[578]]، hsCRP [[889]]، و Lp(a) [[923]] لتقييم الخطورة المتبقية وتوجيه العلاج الوقائي الثانوي. 

الحالة السريرية الثانية: امرأة تبلغ من العمر 68 عامًا، لديها تاريخ من مرض السكري وارتفاع ضغط الدم، تراجع العيادة بسبب تفاقم ضيق التنفس عند الجهد وتورم في الكاحلين خلال الأسابيع القليلة الماضية. الفحص السريري أظهر وجود خراخر قاعدية في الرئتين ووذمة محيطية. 

• التشخيص المبدئي المحتمل: قصور القلب الاحتقاني. 

• الواسمات الحيوية المطلوبة: NT-proBNP (أو BNP) [[1234]]. 

• تفسير النتائج المتوقعة: من المتوقع أن تكون مستويات NT-proBNP مرتفعة بشكل كبير، مما يدعم تشخيص قصور القلب. 

• خطة العلاج الموجهة بالواسمات (جزئيًا): إذا كانت مستويات NT-proBNP مرتفعة، يتم تأكيد الحاجة إلى علاج قصور القلب (مثل مدرات البول، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين/حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين، حاصرات بيتا، وربما مثبطات SGLT2 أو ARNI). يمكن استخدام قياسات NT-proBNP المتسلسلة لتقييم الاستجابة للعلاج والمآل [[1237]]. 

• واسمات إضافية للتقييم: التروبونين القلبي (لاستبعاد نقص تروية حاد كسبب للتدهور)، وظائف الكلى، الشوارد، hsCRP (لتقييم الالتهاب المصاحب) [[1234]]. 

الحالة السريرية الثالثة: رجل يبلغ من العمر 60 عامًا، لا يعاني من أعراض قلبية، لديه تاريخ عائلي قوي لأمراض القلب التاجية المبكرة (والده أصيب باحتشاء عضلة القلب في سن 50). عوامل الخطر لديه تشمل ارتفاع طفيف في ضغط الدم يتم التحكم فيه بالدواء، ومستويات LDL-C عند 110 ملغم/ديسيلتر. تم حساب درجة خطورة ASCVD لمدة 10 سنوات وكانت 15% (خطورة متوسطة). 

• التقييم المطلوب: المريض يقع في منطقة رمادية لاتخاذ قرار بدء العلاج بالستاتين. 

• الواسمات الحيوية الإضافية المقترحة: hsCRP و Lp(a) [[566, 923]]. يمكن أيضًا النظر في درجة تكلس الشريان التاجي (CAC score) [[564]]. 

• تفسير النتائج المحتملة وكيفية توجيه القرار: 

• إذا كان hsCRP > 2 ملغم/لتر أو Lp(a) > 50 ملغم/ديسيلتر، أو CAC score > 0 (خاصة > 100)، فإن ذلك يعزز قرار بدء العلاج بالستاتين بكثافة متوسطة إلى عالية [[136, 566, 582]]. 

• إذا كانت هذه الواسمات ضمن الحدود الطبيعية و CAC score = 0، يمكن مناقشة تأجيل العلاج بالستاتين مع التركيز على تعديلات نمط الحياة وإعادة التقييم لاحقًا. 

• المبررات: استخدام هذه الواسمات يساعد في إعادة تصنيف الخطورة بشكل أفضل وتخصيص استراتيجيات الوقاية الأولية، خاصة في المرضى ذوي الخطورة المتوسطة أو الحدودية [[132, 563]]. 

16. التوصيات (Recommendations) 

التوصيات السريرية (Clinical Recommendations): 

1. الاستخدام الروتيني للواسمات المثبتة: يجب الاستمرار في استخدام الواسمات الحيوية المثبتة مثل التروبونين القلبي (خاصة عالي الحساسية) لتشخيص احتشاء العضلة القلبية، والببتيدات المدرة للصوديوم (BNP/NT-proBNP) لتشخيص وتقييم مآل قصور القلب، وملف الدهون الكامل (خاصة LDL-C) لتقييم الخطورة وتوجيه العلاج الخافض للدهون، وفقًا للإرشادات السريرية الحالية [[132, 1234, 578]]. 

2. تقييم الخطورة الالتهابية: يُوصى بقياس hsCRP كجزء من تقييم الخطورة الشامل، خاصة للمرضى ذوي الخطورة القلبية الوعائية المتوسطة، للمساعدة في اتخاذ قرارات بشأن العلاج الوقائي مثل الستاتينات [[136, 566]]. 

3. تقييم البروتين الدهني (أ) (Lp(a)): يُوصى بقياس Lp(a) مرة واحدة على الأقل في حياة البالغين، خاصةً في الأفراد الذين لديهم تاريخ عائلي مبكر لأمراض القلب والأوعية الدموية، أو ارتفاع كوليسترول الدم العائلي، أو خطورة قلبية وعائية غير مفسرة بعوامل الخطر التقليدية. يجب النظر في تكثيف علاج عوامل الخطر الأخرى لدى الأفراد ذوي المستويات المرتفعة من Lp(a) [[108, 566, 923]]. 

4. النهج متعدد الواسمات: في حالات معينة، مثل تقييم الخطورة المتبقية لدى مرضى الشريان التاجي، قد يكون من المفيد النظر في مجموعة من الواسمات (مثل LDL-C، hsCRP، NT-proBNP، و hs-cTn) للحصول على تقييم أكثر شمولاً للخطورة [[889, 924]]. 

5. التفسير السياقي للواسمات: يجب دائمًا تفسير نتائج الواسمات الحيوية في سياق الصورة السريرية الكاملة للمريض، بما في ذلك الأعراض، والفحص البدني، وتخطيط القلب، ونتائج التصوير، وعوامل الخطر الأخرى. لا ينبغي الاعتماد على واسم حيوي واحد بمعزل عن غيره لاتخاذ قرارات سريرية هامة [[133]]. 

6. مراعاة الحالات الخاصة: يجب الانتباه إلى تفسير الواسمات الحيوية في مجموعات سكانية خاصة مثل مرضى الكلى المزمنة (حيث قد يكون التروبونين و NT-proBNP مرتفعين بشكل مزمن) وكبار السن [[2387, 1234]]. 

التوصيات البحثية (Research Recommendations): 

1. التحقق من الواسمات الجديدة: هناك حاجة مستمرة لدراسات تحقق قوية ومستقلة للواسمات الحيوية الجديدة الواعدة قبل تبنيها على نطاق واسع في الممارسة السريرية، مع التركيز على قدرتها على تحسين النتائج السريرية أو فعالية التكلفة [[133]]. 

2. دراسات التدخل الموجه بالواسمات: يجب إجراء المزيد من التجارب السريرية العشوائية لتقييم ما إذا كان توجيه العلاج بناءً على مستويات معينة من الواسمات الحيوية (غير تلك المثبتة بالفعل) يؤدي إلى تحسين نتائج المرضى. 

3. الواسمات في الطب الدقيق: يجب تعزيز الأبحاث حول كيفية استخدام الواسمات الحيوية (بما في ذلك الواسمات الجينية والبروتينية والأيضية) لتطوير استراتيجيات طب دقيق أكثر فعالية لأمراض القلب والأوعية الدموية [[15, 136]]. 

4. النماذج متعددة الواسمات والذكاء الاصطناعي: يجب استكشاف وتطوير نماذج تنبؤية متعددة الواسمات، وربما بالاستعانة بتقنيات الذكاء الاصطناعي، لتحسين دقة تحديد طبقات الخطورة والتنبؤ بالاستجابة للعلاج. 

5. فهم المسارات السببية: يجب مواصلة الأبحاث لتحديد الواسمات التي تلعب دورًا سببيًا في أمراض القلب والأوعية الدموية، حيث تمثل هذه الواسمات أهدافًا علاجية محتملة أكثر قوة. 

17. المراجع (References) 

1. Biomarkers Definitions Working G. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89–95. [[132]] 

2. Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart disease and stroke statistics-2020 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2020;141:e139–e596. [[598]] (تم الاستشهاد بالصفحة العامة للفصل كمثال على مصدر وبائي) 

3. Jacques Genest, Samia Mora, and Peter Libby. Lipoprotein Disorders and Cardiovascular Disease. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 12th ed. Elsevier; 2022: Chapter 27. [[632]] 

4. National Center for Health Statistics. Summary Health Statistics Tables for US Adults. National Health Interview Survey; 2018. [[2230]] (كمثال على مصدر وبائي) 

5. Zuhlke L, Engel ME, Karthikeyan G, et al. Characteristics, complications, and gaps in evidence-based interventions in rheumatic heart disease: the Global Rheumatic Heart Disease Registry (the REMEDY study). Eur Heart J. 2015;36:1115–1122. [[2003]] (كمثال على مصدر وبائي) 

6. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;74:e177–e232. [[563]] 

7. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). J Am Coll Cardiol. 2018;72(18):2231-2264. ي [[132]]) 

8. Morrow DA, de Lemos JA. Bench to bedside: the evolution of cardiac troponin for the diagnosis of myocardial infarction and assessment of cardiovascular risk. Circulation. 2007;115(10):e356-e358. [[889]]) 

9. Januzzi JL Jr, van Kimmenade R, Lainchbury J, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J. 2006;27(3):330-337. [[1234]]) 

10. Libby P, King K. Biomarkers: a challenging conundrum in cardiovascular disease. Arterioscl Thromb Vasc Biol. 2015;35:2491–2495. [[132]] 

11. Ridker PM. From C-reactive protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving upstream to identify novel targets for atheroprotection. Circ Res. 2016;118:145–156. [[133]] 

12. Tsimikas S. A test in context: lipoprotein(a): diagnosis, prognosis, controversies, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. [[37]] 

13. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207. [[136]] 

14. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. New Engl J Med. 2015;372:793–795. [[15]] 

15. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722. [[115]] 

16. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397. [[152]] 

17. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. [[37]] 

18. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11–22. [[571]] 

19. De Lemos JA, Drazner MH, Omland T, et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality in elderly adults. JAMA. 2010;304(22):2503-2512. ( التروبونين عالي الحساسية في [[923]]) 

20. Twerenbold R, Wildi K, Jaeger C, et al. Optimal cutoff levels of more sensitive cardiac troponin assays for the early diagnosis of myocardial infarction in patients with renal dysfunction. Circulation. 2015;131(23):2041–2050. [[2387]] 

21. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1082–e1143. [[566]] 

22. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188. [[598]] (تم الاستشهاد بالصفحة العامة للفصل كمثال على مصدر إرشادات) 

23. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):e139-e228. [[92]] (تم الاستشهاد بالصفحة العامة للفصل كمثال على مصدر إرشادات) 

24. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. [[1227]] 

25. O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation. 2019;139:1483–1492. [[11]] 

26. Khera AV, Kathiresan S. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation. Nat Rev Genet. 2017;18(6):331-344. (تم الاستدلال على هذا المرجع من خلال مناقشة الواسمات الجينية في [[112]]) 

27. Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, et al. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet. 2015;385:2264–2271. (تم الاستدلال على هذا المرجع من خلال مناقشة الواسمات الجينية في [[112]]) 

28. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. (تم الاستدلال على هذا المرجع من خلال مناقشة التروبونين في [[889]]) 

29. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost. 2000;83(3):416-420.