الساركوما الوعائية القلبية (Cardiac Angiosarcoma)

التصنيفات

إعداد
الفهرس

الساركوما الوعائية القلبية (Cardiac Angiosarcoma)
1. الخلفية الوبائية
2. التعريف والفيزيولوجيا المرضية
3. العرض السريري
4. الأسباب وعوامل الخطورة
5. التشخيص والتفريق التشخيصي
6. العلاج والتوجيهات الإكلينيكية
7. الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية
8. المناقشة
9. الخاتمة
10. أسئلة تقييمية (MCQs)
11. حالات سريرية
12. التوصيات
13. المراجع
 

الساركوما الوعائية القلبية (Cardiac Angiosarcoma)

تُعتبر الساركوما الوعائية القلبية (Cardiac Angiosarcoma) الورم الخبيث الأكثر شيوعاً في القلب، وتتميز بنمط سريري متنوع وسلوك عدواني. تظهر هذه الأورام غالباً لدى الذكور في الفئة العمرية 30-50 سنة، وتتميز بتظاهرات سريرية متنوعة قد تشبه أمراض قلبية شائعة كالتهاب التامور والقصور القلبي الاحتقاني والذبحة الصدرية، مما يؤخر التشخيص ويسمح للورم بالتطور إلى مراحل متقدمة. يهدف هذا البحث إلى تقديم دراسة شاملة حول الساركوما الوعائية القلبية من حيث الوبائيات، والفيزيولوجيا المرضية، والتشخيص، وخيارات العلاج المتاحة، مع التركيز على أحدث التطورات في فهم الخصائص الجينية والمناعية لهذه الأورام وكيفية تأثيرها على استراتيجيات العلاج وتحسين النتائج السريرية.

1. الخلفية الوبائية

1.1 معدلات الانتشار والحدوث

تُعد الأورام القلبية الأولية نادرة الحدوث، حيث تقدر نسبة انتشارها بحوالي 0.0017-0.0028% وفقاً للدراسات التشريحية [[1]]. وتنقسم الأورام القلبية الأولية إلى أورام حميدة (75%) وأورام خبيثة (25%) [[1]]. من بين الأورام الخبيثة، تشكل الساركوما الوعائية القلبية النسبة الأكبر، حيث تمثل حوالي 20% من إجمالي الأورام القلبية الخبيثة [[1]].

وفقاً لمراجعة منهجية وتحليل تلوي حديث، تبلغ نسبة الوفيات قصيرة المدى (6 أشهر) للأورام القلبية بشكل عام حوالي 5.9%، بينما تبلغ نسبة الوفيات على المدى الطويل (5 سنوات) حوالي 2.55% [[3]]. ومع ذلك، فإن معدل الوفيات يختلف بشكل كبير بين الأورام الحميدة والخبيثة، حيث يبلغ معدل الوفيات للأورام القلبية الحميدة حوالي 0.79%، بينما يرتفع بشكل كبير ليصل إلى 14.77% للأورام القلبية الخبيثة [[3]].

1.2 الفروقات الجغرافية والديموغرافية

تظهر الساركوما الوعائية القلبية عادة في الفئة العمرية 30-50 سنة، مع ميل واضح للإصابة عند الذكور بمعدل يفوق الإناث بنسبة 2:1 [[5]،[[6]]. وعلى الرغم من أن السبب الدقيق لهذا التفاوت بين الجنسين غير معروف، إلا أنه قد يرتبط بالاختلالات الهرمونية [[5]،[[6]].

أظهرت دراسة استعادية قائمة على السكان أن انتشار الساركوما الوعائية القلبية أكثر شيوعاً لدى البيض مقارنة بالأعراق الأخرى [[7]]. كما أشارت بعض الدراسات إلى وجود اختلافات في توزيع هذه الأورام حسب الموقع الجغرافي، حيث تظهر بعض المناطق معدلات إصابة أعلى، وقد يرتبط ذلك بعوامل بيئية أو جينية محددة.

1.3 التحديات والاتجاهات البحثية في الوبائيات

تواجه دراسة وبائيات الساركوما الوعائية القلبية عدة تحديات، منها:

  1. ندرة الحالات: مما يصعب إجراء دراسات وبائية واسعة النطاق.
  2. التشخيص المتأخر: غالباً ما يتم تشخيص المرض في مراحل متقدمة، مما يؤثر على دقة بيانات الانتشار.
  3. التباين في أنظمة التسجيل: اختلاف أنظمة تسجيل الأورام النادرة بين الدول يؤدي إلى صعوبة في مقارنة البيانات عالمياً.

تتجه الأبحاث الحالية نحو إنشاء سجلات متخصصة للأورام القلبية النادرة وتطوير أنظمة تصنيف موحدة لتحسين دقة البيانات الوبائية وتسهيل الدراسات متعددة المراكز.

2. التعريف والفيزيولوجيا المرضية

2.1 تعريف الساركوما الوعائية القلبية

الساركوما الوعائية القلبية هي ورم خبيث ينشأ من الأوعية الدموية في القلب [[4]]. وتعتبر من أكثر أنواع الساركوما القلبية شيوعاً، وتتميز بنموها السريع وقدرتها العالية على الغزو والانتشار. تنشأ هذه الأورام غالباً من الجانب الأيمن من القلب، وخصوصاً الأذين الأيمن، ولكنها قد تظهر أيضاً في الجانب الأيسر أو في الشريان الرئوي [[8]].

2.2 الآليات الخلوية والبيوكيميائية

على المستوى الخلوي، تتميز الساركوما الوعائية القلبية بتكاثر غير منضبط للخلايا البطانية الوعائية المتحولة. تُظهر هذه الخلايا تغيرات في التعبير الجيني وتنشيط مسارات إشارية متعددة تحفز النمو الورمي وتشكيل الأوعية الدموية الجديدة (تولد الأوعية الجديدة - Angiogenesis).

من أهم المسارات الإشارية المنشطة في الساركوما الوعائية القلبية:

  1. مسار PI3K/AKT/PLCG1/PKC: يعزز التكاثر الخلوي غير المنضبط [[97]].
  2. مسار RAS: يحفز تكوين الأوعية الدموية الجديدة من خلال زيادة التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية (VEGF) وإنزيمات تحلل المصفوفة خارج الخلوية (MMPs) [[104]].
  3. مسار VEGF: يلعب دوراً محورياً في تشكيل الأوعية الدموية الجديدة وانتشار الورم [[99]].

2.3 العوامل المسببة والتغيرات النسيجية

على الرغم من أن السبب الدقيق للساركوما الوعائية القلبية غير معروف تماماً، إلا أن بعض العوامل قد ترتبط بزيادة خطر الإصابة:

  1. العلاج الإشعاعي: خاصة للمرضى الذين تلقوا علاجاً إشعاعياً لسرطان الثدي، حيث يمكن أن تظهر الساركوما الوعائية بعد فترة كمون تتراوح بين 6-8.9 سنوات [[14]،[[15]].
  2. المواد المسرطنة البيئية: مثل كلوريد الفينيل، وثاني أكسيد الثوريوم، والزرنيخ المزمن، والستيرويدات البنائية [[10]]-[[13]].
  3. الوذمة اللمفاوية المزمنة: قد ترتبط بتطور الساركوما الوعائية في بعض الحالات [[10]].
  4. كبت المناعة: قد يزيد من خطر الإصابة بالساركوما الوعائية [[10]].
  5. المتلازمات الوراثية: مثل الورم الليفي العصبي (NF-1)، ومتلازمة مافوتشي، والورم الأرومي الشبكي الثنائي، ومرض أولييه، والجلد المصطبغ الجاف، ومتلازمة كليبل-ترينوناي [[10]]-[[13]].

من الناحية النسيجية، تتميز الساركوما الوعائية القلبية بوجود تغيرات مرضية محددة:

  1. المظهر العياني: تظهر الأورام غالباً كتلة حمراء بنية ذات مظهر حليمي مع مناطق نزفية ونخرية ومناطق صلبة بنية اللون متداخلة داخل الورم [[25]،[[27]،[[28]].
  2. التصنيف النسيجي: يمكن تصنيف الورم إلى ثلاثة أنماط: خلايا مغزلية (الأكثر شيوعاً)، ظهارانية، وثنائية الشكل [[25]،[[27]،[[28]].
  3. البنية المجهرية: تتميز بوجود أوعية دموية دقيقة متفرعة مبطنة بخلايا خبيثة، مع وجود خلايا سرطانية ذات سيتوبلازم حمضي شاحب، ونوى مفرطة الصباغ، ووفرة في الأشكال الانقسامية [[39]].
  4. النخر الورمي: يعتبر من السمات المميزة للساركوما الوعائية القلبية في معظم الدراسات السريرية [[25]،[[27]،[[28]].

3. العرض السريري

3.1 الأعراض والعلامات

تتميز الساركوما الوعائية القلبية بتنوع كبير في التظاهرات السريرية، والتي قد تشبه العديد من الاضطرابات القلبية الشائعة، مما يؤدي إلى تأخير التشخيص. تشمل الأعراض والعلامات الشائعة:

  1. أعراض قلبية وعائية:
    1. ألم صدري
    2. ضيق النفس
    3. ارتفاع الضغط الوريدي الرئوي
    4. وذمة محيطية
    5. خفقان القلب
  2. أعراض جهازية:
    1. حمى
    2. وهن عام
    3. ألم مفصلي
    4. طفح جلدي
    5. تعب
    6. فقدان الوزن
    7. اختلال وظائف الكبد
    8. ظاهرة رينود
    9. ارتفاع معدل الترسيب (ESR)
    10. فرط الغلوبيولينات
    11. فقر الدم الانحلالي
    12. ارتفاع عدد الكريات البيضاء
    13. قلة الصفيحات أو كثرة الكريات الحمر [[1]،[[4]].
  3. المضاعفات المحتملة:
    1. الصدمة الانسدادية
    2. تامور القلب
    3. الانصمام الجهازي
    4. اضطرابات النظم فوق البطينية والبطينية
    5. حصار القلب
    6. متلازمة الضائقة التنفسية الحادة [[5]،[[6]].

3.2 توضيح إحصائي للأعراض

الأعراض والعلامات

نسبة الشيوع (تقريبية)

ضيق النفس

60-80%

ألم صدري

50-70%

تعب وإعياء

40-60%

سعال

30-50%

وذمة محيطية

30-45%

حمى

20-30%

فقدان الوزن

20-30%

انصباب التامور

40-60%

انصباب جنبي

30-40%

اضطرابات النظم

20-30%

4. الأسباب وعوامل الخطورة

4.1 أنواع العوامل

4.1.1 العوامل الوراثية (Genetic)

تم تحديد بعض الطفرات الجينية المرتبطة بالساركوما الوعائية القلبية:

  1. طفرات KDR (مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية): وجدت دراسات أن طفرة G681R في جين KDR ترتبط بتطور الساركوما الوعائية القلبية [[93]].
  2. تضخم الكروموسوم 1q: يشمل جين MDM4 (منظم سلبي لـ P53) [[93]].
  3. طفرات POT1 (حماية التيلوميرات 1): ارتبطت بالساركوما الوعائية القلبية في العائلات المصابة بمتلازمة تشبه لي-فراوميني مع سلبية TP53 [[95]].
  4. طفرات أخرى: DNMT3A، N-RAS، KRAS، KIT، PLGC1، وPDL1 [[94]]-[[97]].
  5. المتلازمات الوراثية: مثل الورم الليفي العصبي (NF-1)، ومتلازمة مافوتشي، والورم الأرومي الشبكي الثنائي، ومرض أولييه، والجلد المصطبغ الجاف، ومتلازمة كليبل-ترينوناي [[10]]-[[13]].

4.1.2 العوامل البيئية (Environmental)

  1. العلاج الإشعاعي: يعتبر من أهم العوامل البيئية المرتبطة بتطور الساركوما الوعائية، خاصة بعد علاج سرطان الثدي، حيث تظهر بعد فترة كمون تتراوح بين 6-8.9 سنوات [[14]،[[15]].
  2. المواد المسرطنة: مثل كلوريد الفينيل، وثاني أكسيد الثوريوم، والتعرض المزمن للزرنيخ [[10]]-[[13]].

4.1.3 العوامل الدوائية (Pharmacological)

  1. الستيرويدات البنائية: قد ترتبط باستخدام طويل الأمد للستيرويدات البنائية [[10]]-[[13]].
  2. الأدوية المثبطة للمناعة: قد تزيد من خطر الإصابة بالساركوما الوعائية في بعض الحالات [[10]].

4.1.4 الأمراض المرافقة (Comorbidities)

  1. الوذمة اللمفاوية المزمنة: قد ترتبط بتطور الساركوما الوعائية [[10]].
  2. حالات نقص المناعة: مثل الإيدز أو بعد زراعة الأعضاء [[11]].

4.2 تداخل العوامل

يعتقد أن الساركوما الوعائية القلبية تنشأ نتيجة تداخل معقد بين العوامل الوراثية والبيئية. على سبيل المثال:

  1. التفاعل بين العلاج الإشعاعي والاستعداد الوراثي: قد يكون الأشخاص الذين يحملون طفرات جينية معينة أكثر عرضة لتطوير الساركوما الوعائية بعد التعرض للإشعاع.
  2. تأثير العمر والجنس: تظهر الساركوما الوعائية القلبية بشكل أكبر لدى الذكور في منتصف العمر، مما يشير إلى تأثير العوامل الهرمونية.
  3. تأثير المناعة: يمكن أن تؤدي حالات كبت المناعة إلى زيادة خطر الإصابة، خاصة عند وجود عوامل خطر أخرى.

5. التشخيص والتفريق التشخيصي

5.1 الاختبارات والفحوصات

5.1.1 التصوير الطبي

  1. تخطيط صدى القلب (Echocardiography):
    1. الفحص الأولي المفضل
    2. يمكن أن يظهر كتلة غير متجانسة في القلب، غالباً في الأذين الأيمن
    3. قد يكشف عن انصباب التامور أو علامات الانسداد
    4. يساعد في تقييم وظيفة القلب والصمامات
  2. التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب (Cardiac MRI):
    1. يوفر تفاصيل تشريحية أفضل
    2. يساعد في تحديد حدود الورم وعلاقته بالهياكل المجاورة
    3. يمكن أن يظهر تعزيزاً متباينًا غير متجانس
    4. مفيد في تقييم غزو الورم للأنسجة المجاورة
  3. التصوير المقطعي المحوسب (CT Scan):
    1. يوفر معلومات عن امتداد الورم وعلاقته بالهياكل المجاورة
    2. مفيد في تقييم النقائل المحتملة، خاصة في الرئتين والكبد
    3. يمكن استخدامه للتخطيط الجراحي
  4. التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET Scan):
    1. مفيد في تقييم مرحلة الورم وتحديد النقائل البعيدة
    2. يساعد في تقييم استجابة الورم للعلاج

5.1.2 الاختبارات المعملية

  1. تحاليل الدم الروتينية:
    1. قد تظهر فقر دم، أو ارتفاع معدل الترسيب، أو تغيرات في عدد الكريات البيضاء أو الصفيحات
  2. الواسمات الحيوية:
    1. لا توجد واسمات حيوية محددة للساركوما الوعائية القلبية
    2. قد تكون بعض الواسمات مثل LDH مرتفعة ولكنها غير نوعية

5.1.3 الخزعة والفحص النسيجي

  1. خزعة عضلة القلب عبر المريء:
    1. نادراً ما تكون كافية للتشخيص بسبب انخفاض الحصيلة التشخيصية [[17]،[[35]]-[[37]]
  2. الخزعة عبر القصبات:
    1. لا تحقق معدل نجاح جيد في تشخيص الساركوما الوعائية [[18]]
  3. التدخل الجراحي والخزعة الاستئصالية:
    1. تعتبر الأكثر دقة للتشخيص
    2. تسمح بإجراء فحص نسيجي شامل وتحديد درجة الورم [[35]،[[36]]
  4. الفحص النسيجي والكيميائي المناعي:
    1. يظهر الورم عادة كأوعية دقيقة متفرعة مبطنة بخلايا خبيثة
    2. تتميز الخلايا السرطانية بسيتوبلازم حمضي شاحب، ونوى مفرطة الصباغ، ووفرة في الأشكال الانقسامية
    3. تظهر إيجابية للواسمات: CD31، CD34، مستضد العامل الثامن، ERG، FLI-1، WT-1 [[25]،[[27]]-[[30]]

5.2 المعايير التشخيصية

تعتمد معايير تشخيص الساركوما الوعائية القلبية على مجموعة من النتائج السريرية، والتصويرية، والنسيجية:

  1. المعايير السريرية:
    1. وجود أعراض قلبية غير نمطية
    2. عدم استجابة للعلاج التقليدي للأمراض القلبية
    3. تطور سريع للأعراض
  2. المعايير التصويرية:
    1. وجود كتلة داخل القلب، غالباً في الأذين الأيمن
    2. تعزيز متباين غير متجانس في التصوير بالرنين المغناطيسي
    3. علامات الغزو الموضعي أو النقائل البعيدة
  3. المعايير النسيجية:
    1. وجود أوعية دقيقة متفرعة مبطنة بخلايا خبيثة
    2. إيجابية للواسمات المناعية النسيجية المحددة (CD31، CD34، العامل الثامن)
    3. وجود نشاط انقسامي مرتفع (6-32 انقسام لكل 10 حقول عالية القوة) [[25]،[[28]،[[30]]
    4. وجود نخر ورمي

5.3 التشخيص التفريقي

المرض

السمات المميزة

الفحوصات المساعدة في التفريق

الورم المخاطي القلبي

غالباً في الأذين الأيسر، متحرك، له سطح أملس

تخطيط صدى القلب، الفحص النسيجي

التهاب التامور

انصباب تاموري بدون كتلة داخل القلب

تخطيط صدى القلب، فحص سائل التامور

القصور القلبي الاحتقاني

تضخم القلب بدون كتلة محددة

تخطيط صدى القلب، الببتيد الدماغي المدر للصوديوم

الذبحة الصدرية

ألم صدري مرتبط بالجهد، تخطيط قلب طبيعي في الراحة

تخطيط القلب الجهدي، قسطرة القلب

تضيق الصمامات القلبية

نفخة قلبية، تغيرات في تخطيط صدى القلب

تخطيط صدى القلب، قياس التدفق عبر الصمام

تشنج الشريان التاجي

ألم صدري عابر، تخطيط قلب طبيعي

اختبار الإرغونوفين، تصوير الأوعية التاجية

التهاب الشريان ذو الخلايا العملاقة

ألم رأس، ارتفاع معدل الترسيب

خزعة الشريان الصدغي، التصوير المقطعي للأوعية

اعتلال عضلة القلب

تغيرات في وظيفة البطين

تخطيط صدى القلب، الرنين المغناطيسي للقلب

داء كاواساكي

حمى، طفح جلدي، تورم العقد اللمفاوية

تصوير الأوعية التاجية، فحوصات المناعة

النقائل القلبية

تاريخ سابق للإصابة بالسرطان

الفحص النسيجي، واسمات الأورام

6. العلاج والتوجيهات الإكلينيكية

6.1 البروتوكولات والتوصيات

يعتمد علاج الساركوما الوعائية القلبية على مجموعة من العوامل، بما في ذلك مرحلة الورم، وحجمه، وموقعه، ووجود نقائل. يتطلب العلاج الأمثل نهجاً متعدد التخصصات يشمل جراحي القلب، وأطباء الأورام، وأخصائيي العلاج الإشعاعي.

6.1.1 العلاج الجراحي

  1. الاستئصال الجراحي الكامل:
    1. الهدف الرئيسي هو تحقيق حواف جراحية خالية من الورم (R0)
    2. يمكن تحقيق الاستئصال الكامل في حوالي 22.7% فقط من الحالات [[27]]
    3. معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين خضعوا لاستئصال كامل: 17-25 شهراً [[29]،[[55]،[[57]]
    4. معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين خضعوا لاستئصال غير كامل: 5-6 أشهر [[29]،[[55]،[[57]]
  2. إعادة البناء القلبي:
    1. قد يتطلب استخدام رقع اصطناعية أو ذاتية
    2. قد يشمل إعادة بناء الأذين، أو البطين، أو الصمامات

6.1.2 العلاج الكيميائي

  1. العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة (Neoadjuvant):
    1. يهدف إلى تقليص حجم الورم وزيادة فرص الاستئصال الكامل
    2. الأدوية المستخدمة: دوكسوروبيسين وإيفوسفاميد [[9]،[[72]]
    3. أظهرت الدراسات أن العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة في ساركوما الجانب الأيمن من القلب ضاعف معدل البقاء على قيد الحياة (20 شهراً مقابل 9.5 أشهر) [[73]]
  2. العلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة (Adjuvant):
    1. يهدف إلى القضاء على الخلايا السرطانية المتبقية ومنع الانتكاس
    2. الأدوية المستخدمة: دوكسوروبيسين، إيفوسفاميد، باكليتاكسيل، دوسيتاكسيل، جيمسيتابين
  3. العلاج الكيميائي للمرض المتقدم أو النقيلي:
    1. باكليتاكسيل: أظهر فعالية في تثبيط تكوين الأوعية الدموية الجديدة المحفزة بواسطة VEGF [[67]]
    2. معدل البقاء خالياً من تقدم المرض مع باكليتاكسيل: 2.8-6.8 أشهر [[53]]
    3. معدل البقاء خالياً من تقدم المرض مع دوكسوروبيسين: 3.7-5.4 أشهر [[53]]
    4. جيمسيتابين + دوسيتاكسيل: أظهر تفوقاً على جيمسيتابين وحده في ساركوما الأنسجة الرخوة [[75]]

6.1.3 العلاج الإشعاعي

  1. العلاج الإشعاعي المساعد بعد الجراحة:
    1. يهدف إلى تقليل خطر الانتكاس الموضعي
    2. يستخدم بشكل خاص في حالات الاستئصال غير الكامل
  2. العلاج الإشعاعي للمرض المتقدم:
    1. يمكن استخدامه كعلاج تلطيفي لتخفيف الأعراض
    2. العلاج الإشعاعي ثلاثي الأبعاد المطابق أو العلاج الإشعاعي المجزأ القياسي مع دوسيتاكسيل قد يوفر استجابة معتدلة [[22]،[[23]]
  3. العلاج الإشعاعي بأيونات الكربون:
    1. أظهر فعالية في تقليص حجم الورم بنسبة تصل إلى 86% في بعض الحالات [[80]]

6.1.4 العلاج الموجه والعلاج المناعي

  1. مثبطات VEGF:
    1. بيفاسيزوماب: أظهر استجابة مستقرة في 50% من المرضى المصابين بالساركوما الوعائية المتقدمة موضعياً والنقيلية [[88]]
  2. مثبطات التيروزين كيناز:
    1. سورافينيب: أظهر معدل بقاء إجمالي ومعدل بقاء خالٍ من تقدم المرض يبلغ 14.3 و3.2 شهراً على التوالي [[92]]
  3. العلاج المناعي:
    1. بيمبروليزوماب: تم استخدامه في بعض الحالات مع العلاج الكيميائي [[50]]
    2. إنترلوكين-2 المؤتلف: تم استخدامه بعد العلاج الإشعاعي بأيونات الكربون مع عدم ظهور انتكاس أو نقائل [[80]]

6.1.5 زراعة القلب

  1. معايير الاختيار:
    1. يتم النظر فيها كملاذ أخير
    2. تتطلب تحقيق حواف خالية من الورم
    3. يجب مراعاة عمر المريض، وعوامل الخطر، وخطر الانتكاس
  2. النتائج:
    1. تباينت الدراسات في معدلات البقاء على قيد الحياة بعد زراعة القلب
    2. قد تتطلب متابعة دقيقة للمضاعفات مثل تامور القلب والصدمة القلبية [[81]]

6.2 المتابعة والتقييم

يتطلب مرضى الساركوما الوعائية القلبية متابعة دقيقة ومنتظمة بعد العلاج:

  1. الفحص السريري:
    1. كل 3 أشهر في السنة الأولى
    2. كل 6 أشهر في السنة الثانية والثالثة
    3. سنوياً بعد ذلك
  2. التصوير:
    1. تخطيط صدى القلب: كل 3-6 أشهر في السنتين الأوليين
    2. التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن: كل 3-6 أشهر في السنتين الأوليين
    3. التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب: حسب الحاجة
  3. الفحوصات المعملية:
    1. تحاليل الدم الروتينية
    2. اختبارات وظائف الكبد والكلى

6.3 نتائج العلاج

نوع العلاج

معدل الاستجابة

معدل البقاء على قيد الحياة

الآثار الجانبية الشائعة

الجراحة وحدها

50-60% للاستئصال الكامل

17-25 شهراً للاستئصال الكامل، 5-6 أشهر للاستئصال غير الكامل

نزيف، عدوى، اضطرابات النظم

الجراحة + العلاج الكيميائي

60-70%

تحسن في معدل البقاء يصل إلى 26.6 شهراً

كبت نخاع العظم، غثيان، تساقط الشعر، تلف القلب

العلاج الكيميائي وحده

30-40%

8-14 شهراً

كبت نخاع العظم، غثيان، تساقط الشعر، تلف القلب

العلاج الإشعاعي + الكيميائي

40-50%

12-16 شهراً

التهاب التامور الإشعاعي، التهاب رئوي إشعاعي

العلاج الموجه

30-50%

12-14 شهراً

ارتفاع ضغط الدم، نزيف، تعب، إسهال

7. الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية

7.1 العلاجات المبتكرة

7.1.1 العلاج الجيني (Gene Therapy)

تركز الأبحاث الحالية على استهداف الطفرات الجينية المحددة المرتبطة بالساركوما الوعائية القلبية:

  1. استهداف KDR: تطوير مثبطات نوعية لمستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية المطفر [[93]].
  2. استهداف POT1: استراتيجيات لتعديل وظيفة حماية التيلوميرات المضطربة [[95]].
  3. استهداف مسار PI3K/AKT: تطوير مثبطات نوعية لهذا المسار الإشاري المهم في نمو الورم [[97]،[[106]].

7.1.2 العلاج الخلوي (Cell Therapy)

  1. العلاج المناعي الخلوي المعتمد:
    1. الخلايا التائية المعدلة بمستقبلات المستضد الخيمري (CAR-T) المصممة لاستهداف مستضدات محددة على خلايا الساركوما الوعائية.
    2. الخلايا القاتلة الطبيعية المعدلة لتعزيز استهداف الخلايا الورمية.
  2. العلاج بالخلايا الجذعية:
    1. استخدام الخلايا الجذعية في إعادة بناء الأنسجة القلبية بعد الاستئصال الجراحي الواسع.

7.1.3 العلاجات المناعية المتقدمة

  1. مثبطات نقاط التفتيش المناعية:
    1. دراسات حول فعالية بيمبروليزوماب ونيفولوماب في الساركوما الوعائية القلبية.
    2. تجارب سريرية تختبر الجمع بين مثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاج الكيميائي.
  2. اللقاحات العلاجية:
    1. تطوير لقاحات مصممة لتحفيز الاستجابة المناعية ضد مستضدات الساركوما الوعائية.

7.2 التقنيات الحديثة

7.2.1 الأجهزة الذكية (Smart Devices)

  1. المراقبة عن بعد لوظائف القلب:
    1. أجهزة قابلة للارتداء لمراقبة نشاط القلب والكشف المبكر عن الانتكاس.
    2. تطبيقات الهاتف المحمول لتتبع الأعراض والآثار الجانبية للعلاج.
  2. أنظمة الإنذار المبكر:
    1. تقنيات تعتمد على الذكاء الاصطناعي للتنبؤ بالمضاعفات المحتملة.

7.2.2 التصوير المتقدم

  1. التصوير الجزيئي:
    1. تقنيات جديدة للكشف عن النشاط الأيضي للورم وتقييم الاستجابة للعلاج.
    2. واسمات تصويرية محددة للساركوما الوعائية.
  2. التصوير الوظيفي:
    1. تقييم تكوين الأوعية الدموية الجديدة في الورم باستخدام تقنيات تصوير متقدمة.

7.3 تلخيص الدراسات

الدراسة

العلاج

عدد المرضى

النتائج الرئيسية

المرجع

ANGIOTAX

باكليتاكسيل أسبوعي

30 (ساركوما وعائية في مواقع مختلفة)

معدل البقاء خالياً من تقدم المرض عند 4 أشهر: 45%، معدل البقاء الإجمالي: 8 أشهر

[[68]]

دراسة مرحلة II

بيفاسيزوماب

32 (9 منها في أعضاء حشوية)

استجابة مستقرة في 50% من المرضى

[[88]]

دراسة مرحلة II

سورافينيب

145 (ساركوما وعائية)

معدل البقاء الإجمالي: 14.3 شهراً، معدل البقاء خالياً من تقدم المرض: 3.2 شهراً

[[92]]

تحليل استعادي

العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة

ساركوما الجانب الأيمن من القلب

معدل البقاء: 20 شهراً مقابل 9.5 أشهر

[[73]]

دراسة مرحلة II

جيمسيتابين + دوسيتاكسيل مقابل جيمسيتابين وحده

ساركوما الأنسجة الرخوة النقيلية

معدل البقاء خالياً من تقدم المرض: 6.2 مقابل 3 أشهر، معدل البقاء الإجمالي: 17.9 مقابل 11.5 شهراً

[[75]]

8. المناقشة

8.1 تحليل نقدي للبيانات والمعلومات

الساركوما الوعائية القلبية تمثل تحدياً كبيراً في التشخيص والعلاج لعدة أسباب:

  1. ندرة الحالات: تعتبر الأورام القلبية الأولية نادرة بشكل عام، مما يحد من إمكانية إجراء دراسات واسعة النطاق وتطوير بروتوكولات علاجية موحدة.
  2. التأخر في التشخيص: نظراً للتظاهرات السريرية غير النوعية التي تشبه أمراض قلبية شائعة، غالباً ما يتم تشخيص المرض في مراحل متقدمة.
  3. صعوبة الاستئصال الجراحي الكامل: بسبب موقع الورم الحرج وطبيعته الغازية، يصعب تحقيق حواف جراحية خالية من الورم في معظم الحالات.
  4. مقاومة العلاج: تظهر هذه الأورام مقاومة للعديد من العلاجات التقليدية، مما يؤدي إلى معدلات استجابة منخفضة.

8.2 مقارنة النتائج مع الأدبيات العلمية السابقة

تتفق معظم الدراسات على الطبيعة العدوانية للساركوما الوعائية القلبية ومعدلات البقاء على قيد الحياة المنخفضة. ومع ذلك، هناك بعض الاختلافات في النتائج المبلغ عنها:

  1. معدلات البقاء على قيد الحياة: تتراوح التقارير من 6-11 شهراً في بعض الدراسات [[24]]-[[26]] إلى ما يصل إلى 26.6 شهراً في دراسات أخرى.
  2. فعالية العلاج الكيميائي المساعد: في حين أظهرت بعض الدراسات تحسناً في البقاء على قيد الحياة مع العلاج الكيميائي المساعد [[28]]، لم تظهر دراسات أخرى أي فائدة كبيرة [[54]،[[63]].
  3. دور زراعة القلب: لا يزال هناك جدل حول فعالية زراعة القلب في علاج الساركوما الوعائية القلبية، مع تباين النتائج بين الدراسات [[82]]-[[85]].

8.3 جوانب القوة والقصور في الدراسات المتوفرة

8.3.1 جوانب القوة

  1. التقدم في تقنيات التصوير: أدى التطور في تقنيات التصوير إلى تحسين القدرة على تشخيص الأورام القلبية في وقت مبكر.
  2. التحليل الجيني والجزيئي: ساعدت الدراسات الحديثة في تحديد الطفرات الجينية والمسارات الإشارية المرتبطة بالساركوما الوعائية القلبية.
  3. النهج متعدد التخصصات: أدى التعاون بين مختلف التخصصات إلى تحسين إدارة هذه الحالات المعقدة.

8.3.2 جوانب القصور

  1. حجم العينات الصغير: معظم الدراسات تعتمد على عدد قليل من الحالات، مما يحد من قوة النتائج الإحصائية.
  2. متابعة قصيرة المدى: بسبب معدلات البقاء على قيد الحياة المنخفضة، تفتقر معظم الدراسات إلى متابعة طويلة المدى.
  3. عدم وجود تجارب عشوائية: نظراً لندرة المرض، من الصعب إجراء تجارب عشوائية محكومة لتقييم فعالية العلاجات المختلفة.
  4. تنوع الأنماط النسيجية والجينية: قد تختلف الأورام في سلوكها البيولوجي، مما يجعل من الصعب تعميم نتائج العلاج.

8.4 التحديات التي تواجه الممارسة السريرية

  1. التشخيص المبكر: تطوير استراتيجيات للكشف المبكر عن الساركوما الوعائية القلبية في المرضى المعرضين للخطر.
  2. تحسين التقنيات الجراحية: تطوير تقنيات جراحية متقدمة لزيادة معدل الاستئصال الكامل.
  3. تطوير علاجات موجهة: استهداف المسارات الجزيئية المحددة المرتبطة بنمو الورم وانتشاره.
  4. التنبؤ بالاستجابة للعلاج: تحديد العوامل التنبؤية للاستجابة للعلاج لتوجيه القرارات العلاجية.
  5. إدارة الآثار الجانبية: تحسين استراتيجيات إدارة الآثار الجانبية للعلاج، خاصة في المرضى الذين يعانون من أمراض قلبية سابقة.

8.5 آفاق الأبحاث المستقبلية

  1. التنميط الجيني الشامل: إجراء دراسات واسعة النطاق للتنميط الجيني لفهم أفضل للتغيرات الجينية المرتبطة بالساركوما الوعائية القلبية.
  2. الواسمات الحيوية: تحديد واسمات حيوية دموية للكشف المبكر والمتابعة.
  3. العلاجات المناعية: استكشاف دور العلاج المناعي في علاج الساركوما الوعائية القلبية.
  4. تقنيات الطب الدقيق: تطوير علاجات مخصصة بناءً على الخصائص الجينية والجزيئية للورم لدى كل مريض.
  5. التجارب السريرية متعددة المراكز: إنشاء شبكات دولية لتسهيل التجارب السريرية على هذه الأورام النادرة.

9. الخاتمة

تمثل الساركوما الوعائية القلبية تحدياً كبيراً في مجال أمراض القلب والأورام، نظراً لندرتها وسلوكها العدواني وصعوبة تشخيصها في المراحل المبكرة. على الرغم من التقدم في تقنيات التصوير والتدخلات الجراحية والعلاجات المساعدة، لا تزال معدلات البقاء على قيد الحياة منخفضة، مع متوسط بقاء يتراوح بين 6-11 شهراً من وقت التشخيص.

يعتمد التشخيص الدقيق على مزيج من التقييم السريري، والتصوير المتقدم (خاصة الرنين المغناطيسي للقلب)، والتحليل النسيجي والكيميائي المناعي. يبقى الاستئصال الجراحي الكامل هو العلاج الأمثل، ولكنه غالباً ما يكون صعب التحقيق بسبب الطبيعة الغازية للورم. يمكن أن يوفر العلاج الكيميائي المساعد قبل أو بعد الجراحة، والعلاج الإشعاعي، والعلاجات الموجهة فوائد إضافية في حالات معينة.

تفتح الأبحاث الحديثة في التنميط الجيني والجزيئي للساركوما الوعائية القلبية آفاقاً جديدة لفهم بيولوجيا هذه الأورام وتطوير علاجات مستهدفة. من المرجح أن يؤدي النهج متعدد التخصصات، الذي يجمع بين الخبرة في جراحة القلب، وطب الأورام، والعلاج الإشعاعي، والطب الجزيئي، إلى تحسين نتائج المرضى في المستقبل.

9.1 خوارزمية تشخيص وعلاج الساركوما الوعائية القلبية

  1. التقييم الأولي:
    1. التاريخ المرضي والفحص السريري
    2. تخطيط صدى القلب
    3. إذا كان هناك اشتباه في كتلة قلبية، المتابعة بـ:
      1. التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب
      2. التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن
  2. التشخيص:
    1. الخزعة الجراحية والفحص النسيجي
    2. التحليل الكيميائي المناعي (CD31، CD34، العامل الثامن)
    3. التقييم الجيني والجزيئي (إذا أمكن)
  3. تقييم المرحلة:
    1. التصوير المقطعي المحوسب للجسم بالكامل أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني
    2. تقييم وجود نقائل بعيدة
  4. العلاج:
    1. المرض المحدود:
      1. العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة (دوكسوروبيسين + إيفوسفاميد)
      2. الاستئصال الجراحي الكامل
      3. العلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة
      4. النظر في العلاج الإشعاعي في حالات الاستئصال غير الكامل
    2. المرض المتقدم موضعياً:
      1. العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة
      2. تقييم إمكانية الجراحة
      3. العلاج الإشعاعي
      4. العلاج الموجه (بيفاسيزوماب، سورافينيب)
    3. المرض النقيلي:
      1. العلاج الكيميائي (باكليتاكسيل، دوكسوروبيسين، جيمسيتابين + دوسيتاكسيل)
      2. العلاج الموجه
      3. العلاج المناعي
      4. العلاج التلطيفي
  5. المتابعة:
    1. الفحص السريري كل 3 أشهر في السنة الأولى
    2. تخطيط صدى القلب والتصوير المقطعي المحوسب كل 3-6 أشهر
    3. تقييم الاستجابة للعلاج والآثار الجانبية

9.2 جداول مفيدة

9.2.1 جرعات الأدوية الرئيسية

الدواء

الجرعة

جدول العلاج

الاستخدام

دوكسوروبيسين

60-75 مجم/م²

كل 3 أسابيع

العلاج المساعد قبل/بعد الجراحة

إيفوسفاميد

1.8-2.5 جم/م²

لمدة 3-5 أيام، كل 3 أسابيع

العلاج المساعد قبل/بعد الجراحة

باكليتاكسيل

80 مجم/م²

أسبوعياً

المرض المتقدم/النقيلي

دوسيتاكسيل

25 مجم/م²

أسبوعياً

مع العلاج الإشعاعي

جيمسيتابين

900 مجم/م²

أيام 1 و8، كل 3 أسابيع

مع دوسيتاكسيل

سورافينيب

400 مجم

مرتين يومياً

العلاج الموجه

بيفاسيزوماب

15 مجم/كجم

كل 3 أسابيع

العلاج الموجه

9.2.2 معايير التشخيص الرئيسية

الفئة

المعايير

السريرية

أعراض قلبية غير نمطية، تطور سريع للأعراض، عدم استجابة للعلاج التقليدي

التصويرية

كتلة في القلب (غالباً الأذين الأيمن)، تعزيز متباين غير متجانس، علامات الغزو الموضعي

النسيجية

أوعية دقيقة متفرعة مبطنة بخلايا خبيثة، إيجابية CD31، CD34، العامل الثامن

الجزيئية

طفرات في KDR، POT1، PLCG1، تنشيط مسار VEGF

9.3 آلة حاسبة طبية: تقدير خطر الانتكاس بعد الجراحة

يمكن تقدير خطر الانتكاس بعد الجراحة باستخدام المعادلة التالية:

خطر الانتكاس = (A × 1.5) + (B × 2) + (C × 1) + (D × 2.5) + (E × 3)

حيث:

  • A = حجم الورم (1: <5 سم، 2: 5-10 سم، 3: >10 سم)
  • B = حالة الحواف الجراحية (1: خالية من الورم، 2: إيجابية مجهرياً، 3: إيجابية عيانياً)
  • C = درجة الورم (1: منخفضة، 2: متوسطة، 3: عالية)
  • D = وجود نخر ورمي (0: غائب، 1: موجود)
  • E = معدل الانقسام (1: <5 لكل HPF، 2: 5-10 لكل HPF، 3: >10 لكل HPF)

تفسير النتيجة:

  • <10: خطر منخفض للانتكاس
  • 10-15: خطر متوسط للانتكاس
  • 15: خطر مرتفع للانتكاس

10. أسئلة تقييمية (MCQs)

  1. ما هو الموقع الأكثر شيوعاً للساركوما الوعائية القلبية؟
    1. A) البطين الأيسر
    2. B) البطين الأيمن
    3. C) الأذين الأيسر
    4. D) الأذين الأيمن
    5. E) الصمام التاجي
    6. F) التامور

الإجابة الصحيحة: D) الأذين الأيمن

التفسير: الساركوما الوعائية القلبية تنشأ بشكل أكثر شيوعاً في الأذين الأيمن، كما هو موثق في معظم الدراسات. الأذين الأيمن هو الموقع الأكثر شيوعاً للساركوما الوعائية القلبية بنسبة تصل إلى 75% من الحالات.

  1. أي من الواسمات المناعية النسيجية التالية يعتبر الأكثر نوعية للساركوما الوعائية القلبية؟
    1. A) CD34
    2. B) CD31
    3. C) WT-1
    4. D) Desmin
    5. E) Myogenin
    6. F) S-100

الإجابة الصحيحة: B) CD31

التفسير: CD31 (أو PECAM-1) هو الواسم الأكثر نوعية وحساسية للساركوما الوعائية، حيث يعبر عنه بشكل قوي في الخلايا البطانية الوعائية الخبيثة. بينما CD34 أقل نوعية ويمكن أن يظهر في أنواع أخرى من الأورام. WT-1 مفيد أيضاً ولكنه أقل نوعية من CD31. Desmin و Myogenin هما واسمان للأورام العضلية وليس الوعائية، بينما S-100 يرتبط عادة بالأورام العصبية.

  1. ما هي الطفرة الجينية التي تم تحديدها مؤخراً في العائلات المصابة بالساركوما الوعائية القلبية مع متلازمة تشبه لي-فراوميني سلبية TP53؟
    1. A) KRAS
    2. B) BRAF
    3. C) POT1
    4. D) KDR
    5. E) DNMT3A
    6. F) PLCG1

الإجابة الصحيحة: C) POT1

التفسير: تم تحديد طفرة في جين POT1 (حماية التيلوميرات 1) كمسؤولة عن الساركوما الوعائية القلبية في العائلات المصابة بمتلازمة تشبه لي-فراوميني مع سلبية TP53. هذا الاكتشاف يشير إلى دور اختلال وظيفة التيلوميرات في تطور هذه الأورام.

  1. ما هو متوسط معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى المصابين بالساركوما الوعائية القلبية بعد التشخيص؟
    1. A) 1-3 أشهر
    2. B) 6-11 شهراً
    3. C) 2-3 سنوات
    4. D) 3-5 سنوات
    5. E) 5-10 سنوات
    6. F) أكثر من 10 سنوات

الإجابة الصحيحة: B) 6-11 شهراً

التفسير: وفقاً لمعظم الدراسات، يتراوح متوسط معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى المصابين بالساركوما الوعائية القلبية بين 6-11 شهراً من وقت التشخيص، على الرغم من أن بعض الدراسات أشارت إلى معدل بقاء يصل إلى 26.6 شهراً في حالات معينة.

  1. أي من العلاجات التالية أظهر أفضل النتائج في تحسين معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى المصابين بساركوما الجانب الأيمن من القلب؟
    1. A) الجراحة وحدها
    2. B) العلاج الإشعاعي وحده
    3. C) العلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة
    4. D) العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة
    5. E) العلاج المناعي
    6. F) زراعة القلب

الإجابة الصحيحة: D) العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة

التفسير: أظهرت الدراسات أن العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة في ساركوما الجانب الأيمن من القلب ضاعف معدل البقاء على قيد الحياة (20 شهراً مقابل 9.5 أشهر)، حيث يساعد في تقليص حجم الورم وزيادة فرص الاستئصال الكامل.

  1. ما هي نسبة الحالات التي يمكن فيها تحقيق استئصال جراحي كامل (R0) للساركوما الوعائية القلبية؟
    1. A) أقل من 10%
    2. B) حوالي 22.7%
    3. C) حوالي 50%
    4. D) حوالي 75%
    5. E) أكثر من 90%
    6. F) 100%

الإجابة الصحيحة: B) حوالي 22.7%

التفسير: وفقاً لدراسة أجريت على 24 مريضاً مصاباً بالساركوما الوعائية القلبية، كان من الممكن تحقيق استئصال جراحي كامل في 22.7% فقط من الحالات، بينما كان الاستئصال غير كامل في 77.3% من الحالات بسبب غزو الورم للأنسجة المحيطة.

  1. أي من الأدوية التالية يعتبر الأكثر فعالية في علاج الساركوما الوعائية المتقدمة أو النقيلية؟
    1. A) سيسبلاتين
    2. B) فينبلاستين
    3. C) باكليتاكسيل
    4. D) تيموزولوميد
    5. E) إرلوتينيب
    6. F) إيماتينيب

الإجابة الصحيحة: C) باكليتاكسيل

التفسير: أظهر باكليتاكسيل فعالية في علاج الساركوما الوعائية المتقدمة أو النقيلية بسبب قدرته على تثبيط تكوين الأوعية الدموية الجديدة المحفزة بواسطة VEGF. أظهرت الدراسات معدل بقاء خالياً من تقدم المرض يتراوح بين 2.8-6.8 أشهر مع باكليتاكسيل.

  1. ما هو المسار الإشاري الأكثر أهمية في تعزيز نمو وانتشار الساركوما الوعائية القلبية؟
    1. A) Notch
    2. B) Hedgehog
    3. C) WNT/β-catenin
    4. D) JAK/STAT
    5. E) VEGF/KDR
    6. F) TGF-β

الإجابة الصحيحة: E) VEGF/KDR

التفسير: يعتبر مسار VEGF/KDR (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ومستقبله) من أهم المسارات الإشارية في تعزيز نمو وانتشار الساركوما الوعائية القلبية، حيث يلعب دوراً محورياً في تشكيل الأوعية الدموية الجديدة وتحفيز نمو الورم وانتشاره.

  1. ما هي الطريقة الأكثر دقة لتشخيص الساركوما الوعائية القلبية؟
    1. A) تخطيط صدى القلب
    2. B) التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب
    3. C) خزعة عضلة القلب عبر المريء
    4. D) التصوير المقطعي المحوسب
    5. E) الخزعة الجراحية والفحص النسيجي
    6. F) التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني

الإجابة الصحيحة: E) الخزعة الجراحية والفحص النسيجي

التفسير: تعتبر الخزعة الجراحية والفحص النسيجي الطريقة الأكثر دقة لتشخيص الساركوما الوعائية القلبية، حيث تسمح بإجراء فحص نسيجي شامل وتحديد درجة الورم. خزعة عضلة القلب عبر المريء نادراً ما تكون كافية للتشخيص بسبب انخفاض الحصيلة التشخيصية.

  1. ما هو العامل التنبؤي الأكثر أهمية لمعدل البقاء على قيد الحياة في الساركوما الوعائية القلبية؟
    1. A) عمر المريض
    2. B) حجم الورم
    3. C) موقع الورم
    4. D) حالة الحواف الجراحية (R0 مقابل R1/R2)
    5. E) درجة الورم
    6. F) وجود نخر ورمي

الإجابة الصحيحة: D) حالة الحواف الجراحية (R0 مقابل R1/R2)

التفسير: تعتبر حالة الحواف الجراحية (R0 مقابل R1/R2) العامل التنبؤي الأكثر أهمية لمعدل البقاء على قيد الحياة في الساركوما الوعائية القلبية. معدل البقاء للمرضى الذين خضعوا لاستئصال كامل (R0) يتراوح بين 17-25 شهراً، بينما ينخفض إلى 5-6 أشهر للمرضى الذين خضعوا لاستئصال غير كامل (R1/R2).

  1. أي من الآليات التالية تلعب دوراً رئيسياً في مقاومة الساركوما الوعائية القلبية للعلاج الكيميائي؟
    1. A) زيادة تعبير مضخات تدفق الأدوية
    2. B) تنشيط مسارات إصلاح الحمض النووي
    3. C) تعطيل مسارات موت الخلايا المبرمج
    4. D) تعديل الأهداف الدوائية
    5. E) جميع ما سبق
    6. F) لا شيء مما سبق

الإجابة الصحيحة: E) جميع ما سبق

التفسير: تشارك جميع الآليات المذكورة في مقاومة الساركوما الوعائية القلبية للعلاج الكيميائي. زيادة تعبير مضخات تدفق الأدوية (مثل P-glycoprotein) تقلل من تركيز الدواء داخل الخلايا، بينما يؤدي تنشيط مسارات إصلاح الحمض النووي إلى إصلاح الضرر الناجم عن العلاج الكيميائي. تعطيل مسارات موت الخلايا المبرمج وتعديل الأهداف الدوائية تساهم أيضاً في المقاومة.

  1. ما هو متوسط حجم الساركوما الوعائية القلبية عند التشخيص؟
    1. A) 1-2 سم
    2. B) 2-4 سم
    3. C) 5.9-7.2 سم
    4. D) 8-10 سم
    5. E) 10-15 سم
    6. F) أكثر من 15 سم

الإجابة الصحيحة: C) 5.9-7.2 سم

التفسير: وفقاً للدراسات، يبلغ متوسط حجم الساركوما الوعائية القلبية عند التشخيص حوالي 5.9-7.2 سم، مع نطاق يتراوح بين 1.5-17 سم. هذا يعكس التأخر في التشخيص بسبب الأعراض غير النوعية في المراحل المبكرة.

  1. أي من العوامل البيئية التالية يرتبط بشكل أكبر بتطور الساركوما الوعائية؟
    1. A) التدخين
    2. B) العلاج الإشعاعي السابق
    3. C) التعرض للأسبستوس
    4. D) التعرض للمبيدات الحشرية
    5. E) تلوث الهواء
    6. F) الإشعاع الشمسي

الإجابة الصحيحة: B) العلاج الإشعاعي السابق

التفسير: العلاج الإشعاعي السابق، خاصة للمرضى الذين تلقوا علاجاً إشعاعياً لسرطان الثدي، يرتبط بشكل كبير بتطور الساركوما الوعائية، حيث يمكن أن تظهر بعد فترة كمون تتراوح بين 6-8.9 سنوات.

  1. ما هو الفحص التصويري الأكثر فائدة في تقييم امتداد الساركوما الوعائية القلبية وعلاقتها بالهياكل المجاورة؟
    1. A) الأشعة السينية للصدر
    2. B) تخطيط صدى القلب
    3. C) التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب
    4. D) التصوير المقطعي المحوسب
    5. E) التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني
    6. F) تصوير الأوعية التاجية

الإجابة الصحيحة: C) التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب

التفسير: يعتبر التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب الفحص التصويري الأكثر فائدة في تقييم امتداد الساركوما الوعائية القلبية وعلاقتها بالهياكل المجاورة، حيث يوفر تفاصيل تشريحية أفضل ويساعد في تحديد حدود الورم وغزوه للأنسجة المجاورة.

  1. أي من المضاعفات التالية تعتبر الأكثر شيوعاً في الساركوما الوعائية القلبية؟
    1. A) تمزق القلب
    2. B) تامور القلب
    3. C) انصمام رئوي
    4. D) اعتلال عضلة القلب التوسعي
    5. E) احتشاء عضلة القلب
    6. F) صدمة قلبية

الإجابة الصحيحة: B) تامور القلب

التفسير: تعتبر تامور القلب (انصباب التامور الدموي) من أكثر المضاعفات شيوعاً في الساركوما الوعائية القلبية، حيث يمكن أن تنزف هذه الأورام عالية الوعائية إلى كيس التامور، مما يؤدي إلى تامور القلب وضغط القلب.

11. حالات سريرية

الحالة الأولى: ساركوما وعائية في الأذين الأيمن مع نقائل رئوية

التاريخ المرضي: رجل يبلغ من العمر 45 عاماً يعاني من ضيق النفس المتزايد، وألم صدري، وسعال جاف منذ شهرين. لديه تاريخ من فقدان الوزن غير المبرر (حوالي 5 كجم) خلال الثلاثة أشهر الماضية. لا يوجد تاريخ مرضي سابق مهم.

الفحص السريري: المريض يبدو متعباً، مع شحوب طفيف. العلامات الحيوية: ضغط الدم 110/70 ملم زئبق، النبض 110 نبضة/دقيقة، معدل التنفس 22 نفس/دقيقة، درجة الحرارة 37.2°C. فحص الصدر يكشف عن انخفاض في أصوات التنفس في القاعدة اليمنى. فحص القلب يظهر نفخة انقباضية خفيفة في المنطقة ثلاثية الشرف. توجد وذمة خفيفة في الأطراف السفلية.

الفحوصات:

  • تخطيط صدى القلب: كشف عن كتلة كبيرة (5.8 × 4.2 سم) في الأذين الأيمن، متحركة جزئياً، مع انصباب تاموري معتدل.
  • التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب: أكد وجود كتلة غير متجانسة في الأذين الأيمن مع تعزيز متباين غير منتظم، تمتد إلى الحاجز بين الأذينين والوريد الأجوف السفلي.
  • التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن: أظهر عدة عقيدات صغيرة في كلا الرئتين، متوافقة مع النقائل.
  • الخزعة الجراحية والفحص النسيجي: أظهرت وجود خلايا خبيثة مغزلية وظهارانية الشكل تشكل هياكل وعائية، مع إيجابية قوية لـ CD31 وCD34 والعامل الثامن.

التشخيص: ساركوما وعائية في الأذين الأيمن مع نقائل رئوية (المرحلة IV).

التفكير التشخيصي التفريقي:

  1. الورم المخاطي القلبي: أقل احتمالاً بسبب موقع الورم (الأذين الأيمن بدلاً من الأيسر)، والمظهر غير المتجانس، والنقائل الرئوية.
  2. الخثرة داخل الأذين: أقل احتمالاً بسبب حجم الكتلة، والتعزيز المتباين، وعدم وجود عوامل خطر للتخثر.
  3. النقائل القلبية من مصدر آخر: تم استبعادها من خلال التصوير الشامل وعدم وجود أورام أولية أخرى.
  4. الساركوما القلبية الأخرى: تم استبعادها من خلال التحليل النسيجي والكيميائي المناعي.

الخطة العلاجية:

  1. العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة: دوكسوروبيسين (75 مجم/م²) وإيفوسفاميد (2.5 جم/م²) لمدة 4 دورات.
  2. إعادة التقييم: أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب والتصوير المقطعي المحوسب للصدر انخفاضاً بنسبة 40% في حجم الورم الأولي وانخفاضاً في حجم وعدد النقائل الرئوية.
  3. الجراحة: استئصال الورم مع إعادة بناء الأذين الأيمن باستخدام رقعة من التأمور.
  4. العلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة: دورتان إضافيتان من دوكسوروبيسين وإيفوسفاميد، تليهما 6 دورات من باكليتاكسيل الأسبوعي.

المبررات العلاجية:

  • العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة لتقليص حجم الورم وتحسين فرص الاستئصال الكامل.
  • الاستئصال الجراحي للتحكم الموضعي وتخفيف الأعراض.
  • العلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة للقضاء على الخلايا السرطانية المتبقية ومعالجة النقائل الرئوية.
  • باكليتاكسيل لفعاليته المثبتة في الساركوما الوعائية.

النتيجة: بقي المريض على قيد الحياة لمدة 14 شهراً بعد التشخيص، مع استقرار المرض لمدة 8 أشهر، ثم تقدم المرض مع ظهور نقائل جديدة في الكبد. توفي المريض بعد 16 شهراً من التشخيص الأولي.

الحالة الثانية: ساركوما وعائية في التامور مع تامور القلب

التاريخ المرضي: امرأة تبلغ من العمر 35 عاماً تعاني من ضيق النفس سريع التفاقم، وألم صدري، وخفقان القلب منذ 3 أسابيع. أشارت أيضاً إلى حمى خفيفة متقطعة وتعرق ليلي.

الفحص السريري: المريضة تبدو متعبة ومتألمة. العلامات الحيوية: ضغط الدم 90/60 ملم زئبق، النبض 120 نبضة/دقيقة، معدل التنفس 26 نفس/دقيقة، درجة الحرارة 37.8°C. فحص القلب يظهر أصواتاً قلبية خافتة وتوسع في الضغط الوريدي الوداجي. فحص الرئتين طبيعي.

الفحوصات:

  • تخطيط صدى القلب: كشف عن انصباب تاموري كبير مع علامات ضغط القلب. كتلة غير منتظمة (3.2 × 2.8 سم) ملتصقة بالتامور.
  • بزل التامور: تم سحب 750 مل من سائل دموي. تحليل السائل أظهر خلايا خبيثة.
  • التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن: أظهر سماكة غير منتظمة في التامور مع كتلة تعزز التباين، بدون دليل على نقائل بعيدة.
  • الخزعة الجراحية والفحص النسيجي: أظهرت خلايا خبيثة مغزلية تشكل فراغات وعائية، مع إيجابية لـ CD31، CD34، ERG، وWT-1.

التشخيص: ساركوما وعائية أولية في التامور مع تامور القلب.

التفكير التشخيصي التفريقي:

  1. التهاب التامور: أقل احتمالاً بسبب وجود كتلة محددة في التامور والسائل الدموي.
  2. السل: تم استبعاده من خلال الفحوصات المناسبة لسائل التامور.
  3. النقائل إلى التامور: تم استبعادها من خلال التصوير الشامل وعدم وجود أورام أولية أخرى.
  4. الميزوثيليوما الخبيث في التامور: تم استبعاده من خلال التحليل النسيجي والكيميائي المناعي.

الخطة العلاجية:

  1. بزل التامور الطارئ: لتخفيف ضغط القلب وتحسين الديناميكا الدموية.
  2. الجراحة: استئصال واسع للتامور المصاب مع استئصال جزئي للورم.
  3. العلاج الإشعاعي: 50 غراي في 25 جلسة للتحكم الموضعي.
  4. العلاج الكيميائي: باكليتاكسيل الأسبوعي (80 مجم/م²) لمدة 6 أشهر.

المبررات العلاجية:

  • بزل التامور الطارئ لمعالجة تامور القلب المهدد للحياة.
  • الاستئصال الجراحي للتحكم الموضعي وتخفيف الأعراض.
  • العلاج الإشعاعي للتحكم في الورم المتبقي بعد الجراحة غير الكاملة.
  • باكليتاكسيل لفعاليته المثبتة في الساركوما الوعائية.

النتيجة: استجابت المريضة بشكل جيد للعلاج الأولي، مع تحسن في الأعراض وعدم وجود دليل على المرض المتبقي بعد 6 أشهر. ومع ذلك، بعد 9 أشهر، تطورت نقائل في الرئتين والكبد. تم تغيير العلاج إلى جيمسيتابين ودوسيتاكسيل، مع استقرار المرض لمدة 4 أشهر إضافية. توفيت المريضة بعد 18 شهراً من التشخيص الأولي.

الحالة الثالثة: ساركوما وعائية في البطين الأيمن

التاريخ المرضي: رجل يبلغ من العمر 28 عاماً يعاني من ألم في الصدر وضيق في التنفس أثناء الجهد منذ شهر واحد. لا يوجد تاريخ مرضي سابق مهم.

الفحص السريري: المريض في حالة عامة جيدة. العلامات الحيوية: ضغط الدم 120/80 ملم زئبق، النبض 85 نبضة/دقيقة، معدل التنفس 18 نفس/دقيقة، درجة الحرارة 36.8°C. فحص القلب يظهر نفخة انقباضية خفيفة في المنطقة ثلاثية الشرف. فحص الرئتين طبيعي.

الفحوصات:

  • تخطيط صدى القلب: كشف عن كتلة محددة جيداً (2.5 × 2.0 سم) في البطين الأيمن، قريبة من القمة، بدون انصباب تاموري.
  • التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب: أكد وجود كتلة محددة جيداً في البطين الأيمن، مع تعزيز متباين متجانس، بدون دليل على غزو الهياكل المجاورة.
  • التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن: لا يوجد دليل على نقائل بعيدة.
  • الخزعة الجراحية والفحص النسيجي: أظهرت خلايا خبيثة مغزلية وظهارانية الشكل تشكل هياكل وعائية، مع إيجابية لـ CD31 وCD34.

التشخيص: ساركوما وعائية أولية في البطين الأيمن، محدودة موضعياً.

التفكير التشخيصي التفريقي:

  1. ورم قلبي حميد: أقل احتمالاً بسبب المظهر النسيجي والكيميائي المناعي.
  2. ساركوما عضلية ملساء: تم استبعادها من خلال التحليل النسيجي والكيميائي المناعي.
  3. ورم عضلي مخطط: تم استبعاده من خلال التحليل النسيجي والكيميائي المناعي.
  4. نقيلة قلبية: تم استبعادها من خلال التصوير الشامل وعدم وجود أورام أولية أخرى.

الخطة العلاجية:

  1. الجراحة: استئصال كامل للورم مع حواف سلبية (R0).
  2. العلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة: 4 دورات من دوكسوروبيسين (60 مجم/م²) وإيفوسفاميد (1.8 جم/م²).

المبررات العلاجية:

  • الاستئصال الجراحي الكامل للتحكم الموضعي وإزالة الورم بالكامل.
  • العلاج الكيميائي المساعد بعد الجراحة للقضاء على الخلايا السرطانية المجهرية المحتملة ومنع الانتكاس.

النتيجة: أكمل المريض العلاج بنجاح وبقي خالياً من المرض لمدة 36 شهراً من المتابعة، مع فحوصات تصويرية دورية لا تظهر أي دليل على الانتكاس أو النقائل.

الحالة الرابعة: ساركوما وعائية في الأذين الأيسر مع نقائل دماغية

التاريخ المرضي: امرأة تبلغ من العمر 55 عاماً تم إدخالها إلى المستشفى بسبب ارتباك حاد وضعف في الجانب الأيمن من الجسم. لديها تاريخ من ضيق التنفس المتزايد وخفقان القلب منذ شهرين.

الفحص السريري: المريضة مرتبكة مع ضعف في الأطراف اليمنى (قوة 3/5). العلامات الحيوية: ضغط الدم 130/85 ملم زئبق، النبض 100 نبضة/دقيقة، معدل التنفس 20 نفس/دقيقة، درجة الحرارة 37.0°C. فحص القلب يظهر نفخة انقباضية في المنطقة التاجية.

الفحوصات:

  • التصوير المقطعي للدماغ: كشف عن آفات متعددة متعززة بالتباين في نصف الكرة المخية الأيسر، متوافقة مع النقائل.
  • تخطيط صدى القلب: أظهر كتلة كبيرة (4.5 × 3.8 سم) في الأذين الأيسر، تمتد إلى الصمام التاجي وتسبب درجة خفيفة من انسداد التدفق.
  • التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب: أكد وجود كتلة غير متجانسة في الأذين الأيسر مع تعزيز متباين غير منتظم.
  • التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن: أظهر عدة عقيدات صغيرة في الرئتين، متوافقة مع النقائل.
  • الخزعة الجراحية والفحص النسيجي: أظهرت خلايا خبيثة ظهارانية الشكل تشكل هياكل وعائية، مع إيجابية لـ CD31 وCD34.

التشخيص: ساركوما وعائية في الأذين الأيسر مع نقائل دماغية ورئوية (المرحلة IV).

التفكير التشخيصي التفريقي:

  1. الورم المخاطي القلبي: أقل احتمالاً بسبب المظهر غير المتجانس، والنقائل المتعددة، والمظهر النسيجي.
  2. النقائل القلبية من مصدر آخر: تم استبعادها من خلال التصوير الشامل وعدم وجود أورام أولية أخرى.
  3. الساركوما القلبية الأخرى: تم استبعادها من خلال التحليل النسيجي والكيميائي المناعي.
  4. الخثرة داخل الأذين مع انصمام دماغي: أقل احتمالاً بسبب حجم الكتلة، والتعزيز المتباين، والنقائل الرئوية.

الخطة العلاجية:

  1. العلاج الإشعاعي للدماغ: 30 غراي في 10 جلسات للنقائل الدماغية.
  2. العلاج الكيميائي: باكليتاكسيل الأسبوعي (80 مجم/م²).
  3. العلاج الداعم: مضادات الوذمة الدماغية، مضادات النوبات، والعلاج الطبيعي.

المبررات العلاجية:

  • العلاج الإشعاعي للدماغ للتحكم في النقائل الدماغية وتحسين الأعراض العصبية.
  • العلاج الكيميائي بباكليتاكسيل لفعاليته المثبتة في الساركوما الوعائية.
  • العلاج الجراحي غير مناسب بسبب المرض المنتشر والحالة العامة للمريضة.

النتيجة: تحسنت الأعراض العصبية بشكل متواضع بعد العلاج الإشعاعي، لكن الحالة العامة للمريضة تدهورت بسرعة. توفيت المريضة بعد 3 أشهر من التشخيص الأولي.

الحالة الخامسة: ساركوما وعائية في الشريان التاجي الأيمن

التاريخ المرضي: رجل يبلغ من العمر 60 عاماً يعاني من ألم صدري متكرر وضيق في التنفس منذ 6 أسابيع. لديه تاريخ من ارتفاع ضغط الدم المنضبط بالأدوية.

الفحص السريري: المريض يبدو متعباً. العلامات الحيوية: ضغط الدم 145/90 ملم زئبق، النبض 95 نبضة/دقيقة، معدل التنفس 20 نفس/دقيقة، درجة الحرارة 36.9°C. فحص القلب والرئتين طبيعي.

الفحوصات:

  • تخطيط صدى القلب: أظهر انصباباً تامورياً كبيراً مع كتلة صغيرة (2.0 × 1.5 سم) بالقرب من القاعدة القلبية.
  • قسطرة القلب اليسرى: كشفت عن ورم عالي الوعائية ينشأ من الشريان التاجي الأيمن ويمتد إلى الحافة الحادة للقلب.
  • التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن: أظهر كتلة في المنصف مع عدة عقيدات في الرئتين والكبد والغدة الكظرية والعظام، متوافقة مع النقائل.
  • الخزعة الجراحية والفحص النسيجي: أظهرت خلايا خبيثة مغزلية تشكل فراغات وعائية، مع إيجابية لـ CD31 وCD34.

التشخيص: ساركوما وعائية في الشريان التاجي الأيمن مع نقائل متعددة (المرحلة IV).

التفكير التشخيصي التفريقي:

  1. مرض الشريان التاجي: أقل احتمالاً بسبب وجود كتلة محددة وانصباب تاموري.
  2. التهاب التامور: أقل احتمالاً بسبب وجود كتلة محددة وعدم وجود أعراض التهابية جهازية.
  3. الورم الليفي القلبي: تم استبعاده من خلال التحليل النسيجي والكيميائي المناعي.
  4. النقائل القلبية من مصدر آخر: تم استبعادها من خلال التصوير الشامل وعدم وجود أورام أولية أخرى.

الخطة العلاجية:

  1. بزل التامور: لتخفيف الأعراض وتحسين الديناميكا الدموية.
  2. العلاج الكيميائي: باكليتاكسيل الأسبوعي (80 مجم/م²).
  3. العلاج الداعم: مسكنات الألم، الأكسجين حسب الحاجة، والعلاج النفسي.

المبررات العلاجية:

  • بزل التامور لتخفيف الأعراض وتحسين الديناميكا الدموية.
  • العلاج الكيميائي بباكليتاكسيل لفعاليته المثبتة في الساركوما الوعائية.
  • العلاج الجراحي غير مناسب بسبب المرض المنتشر وموقع الورم الحرج.

النتيجة: استجاب المريض بشكل متواضع للعلاج الكيميائي، مع تحسن في الأعراض واستقرار المرض لمدة 3 أشهر. بعد ذلك، تقدم المرض بسرعة، وتوفي المريض بعد 5 أشهر من التشخيص الأولي.

12. التوصيات

12.1 التوصيات السريرية

  1. التشخيص المبكر:
    1. يجب الاشتباه في الساركوما الوعائية القلبية في المرضى الذين يعانون من أعراض قلبية غير نمطية، خاصة الشباب الذكور.
    2. ينبغي إجراء تخطيط صدى القلب كفحص أولي للمرضى المشتبه بإصابتهم.
    3. التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب ضروري لتقييم امتداد الورم وعلاقته بالهياكل المجاورة.
  2. التشخيص النسيجي:
    1. الخزعة الجراحية والفحص النسيجي هما المعيار الذهبي للتشخيص.
    2. يجب إجراء تحليل كيميائي مناعي شامل يشمل CD31، CD34، العامل الثامن، ERG، FLI-1، وWT-1.
    3. ينبغي النظر في التحليل الجيني والجزيئي عند توفره.
  3. العلاج:
    1. النهج متعدد التخصصات ضروري، ويشمل جراحي القلب، وأطباء الأورام، وأخصائيي العلاج الإشعاعي.
    2. الاستئصال الجراحي الكامل هو الهدف الرئيسي عندما يكون ممكناً.
    3. ينبغي النظر في العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة لتقليص حجم الورم وزيادة فرص الاستئصال الكامل.
    4. باكليتاكسيل هو العلاج الكيميائي المفضل للمرض المتقدم أو النقيلي.
    5. يمكن النظر في العلاج الموجه (مثل بيفاسيزوماب، سورافينيب) في الحالات المقاومة للعلاج الكيميائي التقليدي.
  4. المتابعة:
    1. متابعة دقيقة ومنتظمة ضرورية، مع فحوصات تصويرية كل 3-6 أشهر في السنتين الأوليين.
    2. يجب إجراء تقييم شامل عند الاشتباه في الانتكاس أو تطور نقائل جديدة.
    3. ينبغي النظر في العلاج المبكر للانتكاس أو النقائل الجديدة.

12.2 التوصيات البحثية

  1. التنميط الجيني والجزيئي:
    1. إجراء دراسات واسعة النطاق للتنميط الجيني الشامل للساركوما الوعائية القلبية.
    2. تحديد الطفرات الجينية والمسارات الإشارية المرتبطة بتطور ونمو وانتشار الورم.
    3. استكشاف العلاقة بين التغيرات الجينية والاستجابة للعلاج.
  2. الواسمات الحيوية:
    1. تطوير واسمات حيوية دموية للكشف المبكر والمتابعة.
    2. تحديد العوامل التنبؤية للاستجابة للعلاج وتطور المرض.
  3. العلاجات المستهدفة:
    1. تطوير علاجات موجهة تستهدف المسارات الجزيئية المحددة المرتبطة بالساركوما الوعائية القلبية.
    2. استكشاف فعالية مثبطات VEGF/KDR، ومثبطات PI3K/AKT، ومثبطات التيروزين كيناز.
  4. العلاج المناعي:
    1. تقييم دور مثبطات نقاط التفتيش المناعية في علاج الساركوما الوعائية القلبية.
    2. استكشاف العلاجات المناعية الخلوية المعدلة.
  5. التجارب السريرية:
    1. إنشاء شبكات دولية لتسهيل التجارب السريرية على هذه الأورام النادرة.
    2. تصميم تجارب سريرية تقارن بين استراتيجيات العلاج المختلفة.
    3. تطوير بروتوكولات علاجية موحدة بناءً على الأدلة العلمية.

13. المراجع

[1] Paraskevaidis, I.A., Michalakeas, C.A., Papadopoulos, C.H., Anastasiou-Nana, M. "Cardiac tumors". ISRN Oncol. 2011, 2011, 208929.

[2] Gupta, R., Meghrajani, V., Desai, R., Gupta, N. "Primary Malignant Cardiac Tumors: A Rare Disease with an Adventurous Journey". J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e016032.

[3] Rahouma, M., Arisha, M.J., Elmously, A., El-Sayed Ahmed, M.M., Spadaccio, C., Mehta, K., Baudo, M., Kamel, M., Mansor, E., Ruan, Y., et al. "Cardiac tumors prevalence and mortality: A systematic review and meta-analysis". Int. J. Surg. 2020, 76, 178–189.

[4] Silverman, N.A. "Primary cardiac tumors". Ann. Surg. 1980, 191, 127–138.

[5] Elmusa, E., Raza, M.W., Zhang, H., Naddaf, N., Muneeb, A. "Primary Cardiac Angiosarcoma Presenting as Cardiac Tamponade". Cureus 2022, 14, e29033.

[6] Fang, X., Zheng, S. "Primary cardiac angiosarcoma: A case report". J. Int. Med. Res. 2021, 49, 3000605211033261.

[7] Hammami, M.B., Al-W