الداء النشواني القلبي (Cardiac Amyloidosis)

 الداء النشواني القلبي (Cardiac Amyloidosis)

مقدمة: يمثل هذا البحث دراسة علمية معمقة وموجهة للأخصائيين في المجال الطبي، تتناول مرض الداء النشواني القلبي (Cardiac Amyloidosis) من مختلف جوانبه. يهدف البحث إلى تقديم مادة مرجعية شاملة، تجمع بين أحدث المعارف الطبية والتوصيات السريرية، مع الالتزام بالمنهجية العلمية الصارمة واللغة الأكاديمية الدقيقة.

1. العنوان (Title)

الداء النشواني القلبي

2. الخلفية الوبائية (Epidemiological Background)

يُعد الداء النشواني القلبي اضطرابًا نادرًا ولكنه يحظى باعتراف متزايد [[2]]، وتختلف معدلات انتشاره حسب المسببات.

معدلات الانتشار والحدوث (Prevalence and Incidence Rates):

الداء النشواني القلبي من نوع السلسلة الخفيفة (AL Amyloidosis): يصيب حوالي 10% من مرضى الورم النقوي المتعدد، مع إصابة قلبية في 50% إلى 70% من هذه الحالات. يُقدر معدل الحدوث السنوي لهذا النوع بحالة واحدة لكل 100,000 شخص [[2]].

الداء النشواني القلبي من نوع الترانسثيريتين الوراثي (ATTRv Amyloidosis): يتميز بتغاير جيني كبير، مع تحديد أكثر من 100 طفرة في جين الترانسثيريتين [[2]]. وجدت دراسة أن متغير Val122Ile موجود في 1.73% من مجموعة تضم 14,333 فردًا أمريكيًا من أصل أفريقي [8].

الداء النشواني القلبي من نوع الترانسثيريتين الطبيعي (ATTRwt Amyloidosis): المعروف سابقًا بالداء النشواني الجهازي الشيخوخي، هو الشكل الأكثر شيوعًا للداء النشواني القلبي، ويوجد في أكثر من 10% من الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، وغالبًا ما يُشخص خطأً على أنه قصور قلب مع كسر قذفي محفوظ [[2]]. كما يُلاحظ في 10% على الأقل من مرضى تضيق الأبهر و10% إلى 15% من البالغين فوق 65 عامًا المصابين بقصور القلب مع كسر قذفي محفوظ [[3]].

ارتفع معدل انتشار الداء النشواني القلبي من 8 إلى 17 لكل 100,000 شخص-سنة خلال الـ 12 عامًا الماضية، نتيجة لتحسن البقاء على قيد الحياة ودقة التشخيص [10].

الفروقات الجغرافية والديموغرافية (Geographical and Demographic Variations):

يُظهر متغير Val122Ile في ATTRv انتشارًا ملحوظًا بين الأمريكيين من أصل أفريقي (1.73%) [8].

يختلف انتشار المتغيرات الجينية المسببة لـ ATTRv حسب المنطقة الجغرافية والعرق [20].

التحديات والاتجاهات البحثية الحديثة في وبائيات المرض:

لا يزال الداء النشواني القلبي مرضًا لا يتم تشخيصه بشكل كافٍ في كثير من الأحيان [[1]], [[4]].

يُعد التأخير في التشخيص والعلاج أمرًا شائعًا [5].

هناك حاجة إلى زيادة الوعي والفحص النشط، خاصة في الفئات السكانية المعرضة للخطر (مثل كبار السن المصابين بقصور القلب مع كسر قذفي محفوظ أو تضيق الأبهر).

التوثيق (Data Documentation):

تستند البيانات المذكورة أعلاه إلى دراسات وبائية منشورة وموثقة في الأدبيات الطبية، كما هو مشار إليه في المراجع. يمكن تمثيل هذه البيانات في جداول ورسوم بيانية لتوضيح الاتجاهات والفروقات بشكل مرئي (على سبيل المثال، جدول يوضح معدلات الانتشار والحدوث المقدرة لمختلف أنواع الداء النشواني القلبي حسب الفئات العمرية والمناطق الجغرافية).

 

3. التعريف والفيزيولوجيا المرضية (Definition and Pathophysiology)

التعريف (Definition): الداء النشواني القلبي (Cardiac Amyloidosis)، أو اعتلال عضلة القلب النشواني (Amyloid Cardiomyopathy)، هو أحد الأسباب الرئيسية لاعتلال عضلة القلب المقيد (Restrictive Cardiomyopathy). يتميز هذا الاعتلال التسللي لعضلة القلب بالترسب خارج الخلوي للييفات النشوانية (Amyloid Fibrils) غير المطوية بشكل صحيح، والتي تنشأ بشكل أكثر شيوعًا من السلاسل الخفيفة للغلوبيولين المناعي (AL Amyloidosis) أو بروتين الترانسثيريتين (ATTR Amyloidosis) [[1]].

الآليات الخلوية والبيوكيميائية (Cellular and Biochemical Mechanisms):

يتميز الداء النشواني بترسب بروتينات غير قابلة للذوبان خارج الخلية [[1]].

في الداء النشواني القلبي، تتراكم اللييفات النشوانية في الحيز الخلالي بين خلايا عضلة القلب، مما يؤدي إلى تلف الخلايا، وتقليل المطاوعة، وزيادة التصلب [[1]].

تتكون اللييفات النشوانية مجهريًا من هياكل غير متفرعة يبلغ قطرها من 7 إلى 10 نانومتر [[2]].

يؤدي ترسب الأميلويد إلى خلل وظيفي في القلب من خلال آليات متعددة:

يزيد التسلل الخلالي المباشر من سماكة جدار البطين وتصلبه، مما يؤدي إلى خلل وظيفي انبساطي في البطين [[3]].

في الداء النشواني من نوع AL، قد تؤثر رواسب الأميلويد على الشرينات، مما يؤدي إلى ذبحة صدرية أو، نادرًا، احتشاء عضلة القلب [[3]].

يعزز تسلل الأميلويد في الأذين التغيرات الخلالية التي توفر ركيزة للرجفان الأذيني. حتى في النظم الجيبي، يزيد الداء النشواني الأذيني من خطر تخثر الدم الأذيني والانصمام الخثاري [[3]].

يسبب الداء النشواني من نوع AL أيضًا إصابة مباشرة لعضلة القلب، حيث تحفز السلاسل الخفيفة المنتشرة الإجهاد التأكسدي من خلال أنواع الأكسجين التفاعلية [[3]].

العوامل المسببة والتغيرات النسيجية (Etiological Factors and Histopathological Changes):

ينشأ الداء النشواني القلبي من الترسب خارج الخلوي لمادة سامة تعرف بالأميلويد – وهي عبارة عن تكتل من البروتينات المطوية بشكل خاطئ مع عناصر مكونة للمادة الخلالية مثل البروتيوغليكان، والغليكوز أمينوغليكان، والكولاجين، واللامينين [[2]].

مصدر الأميلويد يختلف حسب النوع:

الداء النشواني من نوع السلسلة الخفيفة (AL Amyloidosis): تنشأ اللييفات من السلاسل الخفيفة غير الطبيعية التي تنتجها خلايا البلازما [[3]].

الداء النشواني من نوع الترانسثيريتين (ATTR Amyloidosis): يتكون الأميلويد من قسيمات قليلة (oligomers) ومونومرات (monomers) تنطلق بسبب عدم استقرار رباعي الترانسثيريتين (transthyretin tetramer)، إما بسبب الشيخوخة أو الطفرات [[3]].

الداء النشواني الأذيني المعزول (Isolated Atrial Amyloidosis): يشمل الأميلويد المتكون من الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (Atrial Natriuretic Peptide) [[3]].

تؤدي التغيرات النسيجية إلى تصلب عضلة القلب وضعف أداء القلب. يسبق الخلل الوظيفي الانبساطي عادةً الخلل الوظيفي الانقباضي، الذي يظهر في المراحل المتأخرة من المرض [[2]].

التوضيح العلمي (Scientific Elaboration): يُعد الداء النشواني القلبي مرضًا جهازيًا بالأساس، حيث يؤدي ترسب اللييفات النشوانية إلى تعطيل بنية ووظيفة عضلة القلب. يؤدي التسلل التدريجي لعضلة القلب إلى تعطيل الانقباض الطبيعي، مما يؤدي إلى انخفاض حجم النبضة. على الرغم من أن الكسر القذفي للبطين الأيسر قد يظل محفوظًا في البداية، إلا أنه ينخفض مع تقدم التسلل. يمكن أن يؤدي ترسب الأميلويد في العقدة الجيبية الأذينية، والعقدة الأذينية البطينية، ونظام هيس-بوركنجي إلى درجات مختلفة من حصار التوصيل [[3]]. في الداء النشواني من نوع ATTR، خاصة ATTRv، قد يسبب تسلل الأميلويد في الجهاز العصبي اللاإرادي انخفاض ضغط الدم الانتصابي، والإغماء، ومشاكل في حركة الجهاز الهضمي [[3]].

 

4. العرض السريري (Clinical Presentation)

قد يراجع مرضى الداء النشواني الطبيب بأعراض قلبية أولية أو يتم تشخيصهم بشكل عرضي أثناء تقييم إصابات جهازية أخرى [[3]].

الأعراض والعلامات (Symptoms and Signs):

الأعراض القلبية الشائعة (Common Cardiac Symptoms): تتداخل غالبًا مع أعراض قصور القلب وتشمل [[3]]:

التعب (Fatigue)

ضيق التنفس عند الجهد (Dyspnea on exertion)

ضيق التنفس الاضطجاعي (Orthopnea)

ضيق التنفس الليلي الانتيابي (Paroxysmal nocturnal dyspnea)

تورم الأطراف السفلية (Lower limb swelling)

انتفاخ البطن (Abdominal distension)

أعراض متعلقة باضطراب النظم مثل الخفقان (Palpitations)، ألم الصدر (Chest pain)، ما قبل الإغماء (Presyncope)، أو الإغماء (Syncope) [[3]].

المظاهر الجهازية (Systemic Manifestations):

عضلية هيكلية (Musculoskeletal):

متلازمة النفق الرسغي (Carpal tunnel syndrome): وخز وخدر في الإبهام والسبابة والوسطى ونصف البنصر، مع ألم في الرسغ أو صعوبة في إمساك الأشياء [[3]].

تضيق العمود الفقري القطني (Lumbar stenosis) مع ألم أسفل الظهر [[3]].

تمزق وتر العضلة ذات الرأسين (علامة بوباي Popeye sign) [[3]].

عصبية (Neurological):

اعتلال الأعصاب المتعدد (Polyneuropathy): ضعف العضلات، صعوبة المشي، السقوط. اعتلال الأعصاب المؤلم في اليدين والقدمين شائع [[3]].

خلل وظيفي لاإرادي (Autonomic dysfunction): إسهال مزمن، إمساك، فقدان الوزن، ضعف الانتصاب، انخفاض ضغط الدم الانتصابي [[3]].

أخرى:

وذمة حول الحجاج (Periorbital edema) [[3]].

ضخامة اللسان (Macroglossia) [[3]].

العلامات بالفحص السريري (Signs on Physical Examination):

ارتفاع ضغط الوريد الوداجي (Elevated jugular venous pressure) [[3]].

وذمة محيطية (Pedal edema) [[3]].

انخفاض ضغط الدم الوضعي (Postural hypotension) [[3]].

أصوات قلبية S3 أو S4 (تشير إلى قصور القلب أو انخفاض المطاوعة على التوالي) [[3]].

قد تكون أصوات القلب مكتومة في حالات الانصباب التاموري [[3]].

قد يكشف فحص البطن عن استسقاء (Ascites) أو ضخامة كبدية (Hepatomegaly) [[3]].

علامات متلازمة النفق الرسغي أو اعتلالات الأعصاب [[3]].

البيانات الإحصائية للعرض السريري (Statistical Data for Clinical Presentation):

تختلف نسبة وتواتر الأعراض والعلامات حسب نوع الداء النشواني ومرحلة المرض. على سبيل المثال، قد تكون المظاهر العصبية اللاإرادية أكثر بروزًا في بعض أنواع ATTRv. يمكن عرض هذه البيانات في جداول إحصائية ورسوم بيانية لتوضيح الفروقات (مثال: جدول يوضح نسبة حدوث الأعراض الرئيسية مثل ضيق التنفس، الوذمة، متلازمة النفق الرسغي في مرضى AL amyloidosis مقابل ATTR amyloidosis).

 

5. الأسباب وعوامل الخطورة (Etiology and Risk Factors)

العوامل المتعددة (Multiple Factors):

ينتج الداء النشواني القلبي عن الترسب خارج الخلوي لبروتينات مطوية بشكل خاطئ. المصدران الرئيسيان لهذه البروتينات هما:

السلاسل الخفيفة للغلوبيولين المناعي (Amyloid Light Chains - AL): تنتج عن خلايا بلازما غير طبيعية في اضطرابات مثل الورم النقوي المتعدد (Multiple Myeloma). يُعرف هذا بالداء النشواني الأولي أو الداء النشواني من نوع السلسلة الخفيفة [[2]].

الترانسثيريتين (Transthyretin - TTR): بروتين ينقل الثيروكسين والريتينول [[1]]. الداء النشواني المرتبط بالترانسثيريتين (ATTR) له شكلان:

النوع الطبيعي (Wild-type ATTR - ATTRwt): يُعرف سابقًا بالداء النشواني الجهازي الشيخوخي، وينشأ عن ترسب الترانسثيريتين الطبيعي المرتبط بالعمر [[2]].

النوع المتحور (Variant ATTR - ATTRv): يُعرف سابقًا "بالداء النشواني العائلي"، وينتج عن أكثر من 130 طفرة معروفة في جين الترانسثيريتين، وأكثرها شيوعًا في الولايات المتحدة هو استبدال الفالين بالآيزولوسين في الموضع 122 (Val122Ile) [[2]].

عوامل الخطورة (Risk Factors) تشمل [[1]]:

اضطرابات خلايا البلازما (Plasma cell disorders) (لـ AL amyloidosis).

تقدم العمر (Advancing age) (خاصة لـ ATTRwt).

طفرات جينية محددة (Specific genetic mutations) (لـ ATTRv).

أسباب أخرى أقل شيوعًا [[2]]:

الداء النشواني الثانوي (Secondary Amyloidosis - AA Amyloidosis): ناتج عن تراكم بروتين الأميلويد A المصلي، وهو بروتين التهابي يرتفع في الأمراض الالتهابية المزمنة.

الداء النشواني الوراثي المرتبط بالبروتين الشحمي A-1 و A-4 (Hereditary apolipoprotein A-1 and A-4 amyloidosis).

الداء النشواني الأذيني المعزول (Isolated atrial amyloidosis): يشمل الأميلويد المشتق من الببتيد الأذيني المدر للصوديوم.

تداخل العوامل (Interaction of Factors):

تختلف أهمية هذه العوامل حسب نوع الداء النشواني. ففي AL amyloidosis، يكون العامل الأساسي هو وجود اضطراب في خلايا البلازما.

في ATTRwt، يلعب التقدم في السن دورًا رئيسيًا، حيث يزداد عدم استقرار بروتين الترانسثيريتين الطبيعي مع مرور الوقت.

في ATTRv، العامل المحدد هو وجود طفرة جينية موروثة، ولكن حتى مع وجود الطفرة، قد يختلف عمر ظهور المرض وشدته (الاختراق والنفوذية المتغيرة)، مما يشير إلى دور محتمل لعوامل أخرى معدلة (وراثية أو بيئية).

تُظهر بعض الطفرات الجينية (مثل Val122Ile) ارتباطًا عرقيًا محددًا (أكثر شيوعًا في الأمريكيين من أصل أفريقي)، مما يسلط الضوء على التفاعل بين العوامل الوراثية والخلفية الديموغرافية [[2]].

 

6. التشخيص والتفريق التشخيصي (Diagnosis and Differential Diagnosis)

يتطلب تشخيص الداء النشواني القلبي درجة عالية من الشك السريري، خاصة أنه حالة لا يتم تشخيصها بشكل كافٍ [[1]], [[4]]. يعتمد التشخيص على مزيج من التصوير، الواسمات الحيوية القلبية، وخزعة الأنسجة المؤكدة مع تحديد النوع الفرعي للأميلويد [[1]].

التحاليل والاختبارات (Laboratory Tests and Investigations):

الخطوة الأولى: استبعاد الداء النشواني من نوع السلسلة الخفيفة (AL Amyloidosis) [[4]]:

فحص السلاسل الخفيفة الحرة في المصل (Serum k/λ free light chain assay): نسبة k/λ غير طبيعية إذا كانت أقل من 0.26 أو أكبر من 1.65.

التثبيت المناعي الكهربائي للمصل (Serum Immunofixation Electrophoresis - SIFE).

التثبيت المناعي الكهربائي للبول (Urine Immunofixation Electrophoresis - UIFE).

إذا كانت نسبة k/λ طبيعية ونتائج SIFE و UIFE طبيعية، يمكن استبعاد AL amyloidosis بقيمة تنبؤية سلبية تبلغ 99%.

تصوير ومضاني القلب (Cardiac Scintigraphy) [[4]]:

يُطلب عند سلبية فحوصات السلسلة الخفيفة واشتباه ATTR amyloidosis.

يستخدم التكنيشيوم بيروفوسفات (Technetium Pyrophosphate - Tc-PYP).

يتم الحصول على صور مستوية وتصوير مقطعي بالإصدار الفوتوني الوحيد (SPECT) أو SPECT-CT بعد ساعة أو 3 ساعات من الحقن.

امتصاص من الدرجة 2 أو 3 يؤكد تشخيص ATTR amyloidosis. عدم وجود امتصاص يجعل الداء النشواني القلبي غير مرجح.

اختبار جينات الترانسثيريتين (ATTR Gene Testing) [[4]]:

يوصى به إذا كان التصوير الومضاني إيجابيًا للتمييز بين ATTRwt و ATTRv.

خزعة الأنسجة (Tissue Biopsy) [[4]]:

إذا كانت فحوصات البروتين أحادي النسيلة إيجابية، يلزم استشارة أخصائي أمراض الدم لإجراء خزعة (عادةً من نخاع العظم أو الأنسجة الدهنية).

صبغة الكونغو الحمراء (Congo red stain) الإيجابية (لون سلموني) أو تحديد نوع الأنسجة عبر قياس الطيف الكتلي (Mass spectrometry) يؤكد تشخيص AL amyloidosis.

تخطيط كهربية القلب (Electrocardiogram - ECG) [[4]]:

قد يُظهر نمط احتشاء كاذب (pseudo-infarction pattern) مع انخفاض الجهد الكهربائي في مساري الأطراف وموجات Q في المساري الأمامية والسفلية (أكثر شيوعًا في AL amyloidosis).

درجات متفاوتة من حصار التوصيل الأذيني البطيني (غالبًا من الدرجة الأولى).

في ATTR amyloidosis، من المرجح أن يُظهر حصار الحزمة اليسرى، ودرجة أعلى من حصار التوصيل الأذيني البطيني، وجهد كهربائي طبيعي عمومًا في مساري الأطراف [[4]]-[[5]].

الرجفان الأذيني شائع [[5]].

تخطيط صدى القلب (Echocardiography) [[5]]:

غالبًا ما يقدم الدليل الأول.

علامة مميزة: زيادة سماكة جدار عضلة القلب مع مظهر "متألق" أو "حبيبي" مميز لعضلة القلب.

تضخم الأذينين الثنائي موجود دائمًا تقريبًا.

البطين الأيسر عادةً غير متوسع، والوظيفة الانقباضية تميل إلى البقاء محفوظة حتى المراحل المتأخرة.

الخلل الوظيفي الانبساطي يُلاحظ عالميًا ويتقدم بسرعة في الشدة.

انصباب تاموري و جنبي.

تحليل الإجهاد الطولي العالمي (Global longitudinal strain - GLS): يُظهر انخفاضًا في الإجهاد الطولي من القاعدة إلى القمة، مع الحفاظ النسبي على إجهاد القمة (مظهر "الكرز على القمة" - "cherry on top")، وهو علامة مميزة. نسبة الإجهاد القمي إلى القاعدي أكبر من 1.1 حساسة ونوعية للغاية.

فروقات دقيقة بين ATTR و AL: في AL، يكون البطين الأيسر متضخمًا بشكل متماثل عمومًا. في ATTR، غالبًا ما يُظهر تضخمًا غير متماثل، وأحيانًا بتكوين الحاجز السيني. يميل ATTR إلى إحداث انخفاض أكبر في وظيفة البطين الأيسر الانقباضية والانبساطية وزيادات أكبر في كتلتي البطين الأيسر والأيمن مقارنة بـ AL [[5]].

التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب (Cardiac Magnetic Resonance - CMR) [[5]]:

أداة أساسية، يمكن أن يميز الداء النشواني عن أسباب أخرى لزيادة سماكة عضلة القلب.

النتائج المميزة: مورفولوجيا البطين المقيدة والخلل الوظيفي الانبساطي، تضخم الأذينين الثنائي غير المتناسب، زيادة كتلة عضلة القلب وسماكة الجدار.

التعزيز المتأخر بالجادولينيوم (Late Gadolinium Enhancement - LGE): تعزيز تحت الشغاف منتشر ومحيطي لا يتوافق مع أي منطقة شريان تاجي واحدة. قد يصبح عبر الجدار في المرض المتقدم.

قيم T1 الأصلية وحجم الحيز خارج الخلوي مرتفعة.

صعوبة في إبطال (nulling) عضلة القلب الطبيعية بشكل مناسب على تخطيط وقت الانعكاس (inversion time mapping): إبطال عضلة القلب يحدث قبل إبطال تجمع الدم، وهو ما يعتبر علامة موحية للغاية [[5]].

خزعة شغاف القلب (Endomyocardial Biopsy) [[6]]:

تظل المعيار الذهبي.

تكشف عن وجود لييفات الأميلويد، التي تظهر بلون سلموني مع صبغة الكونغو الحمراء، وتعرض الانكسار المزدوج التفاحي الأخضر (apple-green birefringence) تحت المجهر الضوئي المستقطب.

حساسية عالية (87% إلى 98%).

المعايير التشخيصية (Diagnostic Criteria):

تؤكد "مسار قرار الإجماع لخبراء الكلية الأمريكية لأمراض القلب لعام 2023 بشأن الداء النشواني القلبي" على أهمية اتباع خوارزمية تشخيصية [[1]], [[4]].

التشخيص غير الغازي لـ ATTR Amyloidosis: امتصاص من الدرجة 2 أو 3 في تصوير ومضاني القلب باستخدام متتبعات العظام + غياب البروتين أحادي النسيلة في المصل والبول (باستخدام اختبارات SIFE و UIFE و FLC المصلية) + سمات قلبية موحية بالداء النشواني (مثل زيادة سماكة الجدار) [[4]], [33].

إذا كانت اختبارات البروتين أحادي النسيلة إيجابية، فإن الخزعة ضرورية لتأكيد AL amyloidosis وتحديد نوع الأميلويد [[4]].

جداول المقارنة (Comparison Tables):

 جدول التفريق التشخيصي للداء النشواني القلبي

 

السمة/المرض	الداء النشواني القلبي (Cardiac Amyloidosis)	اعتلال عضلة القلب الضخامي (Hypertrophic Cardiomyopathy)	مرض القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم (Hypertensive Heart Disease)	الساركويد القلبي (Cardiac Sarcoidosis)	داء ترسب الأصبغة الدموية القلبي (Cardiac Hemochromatosis)
السبب الرئيسي	ترسب بروتينات الأميلويد المطوية بشكل خاطئ (AL, ATTR) [[1]]	طفرات جينية في بروتينات الساركومير	ارتفاع ضغط الدم المزمن	تكوّن أورام حبيبية غير متجبنة (Non-caseating granulomas)	ترسب الحديد المفرط
سماكة جدار البطين الأيسر	زيادة، غالبًا متماثلة (AL) أو غير متماثلة (ATTR) [[5]]، مظهر "متألق/حبيبي" [[5]]	زيادة، غالبًا غير متماثلة، خاصة الحاجز	زيادة، عادة متماثلة	قد تكون طبيعية، أو زيادة بؤرية أو منتشرة، أو ترقق جداري	عادة طبيعية في البداية، قد تتطور إلى توسع لاحقًا
وظيفة الانبساط	خلل وظيفي انبساطي شديد ومبكر [[1]], [[5]]	خلل وظيفي انبساطي شائع	خلل وظيفي انبساطي شائع	خلل وظيفي انبساطي و/أو انقباضي	خلل وظيفي انبساطي، ثم انقباضي
تخطيط كهربية القلب (ECG)	انخفاض الجهد الكهربائي (خاصة AL)، نمط احتشاء كاذب، اضطرابات توصيل [[4]]	علامات تضخم البطين الأيسر، موجات Q غير طبيعية	علامات تضخم البطين الأيسر	اضطرابات توصيل شائعة (حصار القلب)، اضطرابات نظم بطينية	تغيرات غير نوعية في ST-T، اضطرابات توصيل
تخطيط صدى القلب (Strain)	نمط "الكرز على القمة" (Apical sparing) [[5]]	انخفاض الإجهاد العالمي، قد يكون غير متجانس	انخفاض الإجهاد، غالبًا يتناسب مع درجة التضخم	انخفاض الإجهاد قد يكون بؤريًا أو منتشرًا	انخفاض الإجهاد مع تقدم المرض
الرنين المغناطيسي (CMR-LGE)	تعزيز تحت الشغاف منتشر أو عبر الجدار، لا يتبع توزع شرياني [[5]]. صعوبة في إبطال عضلة القلب [[5]]. قيم T1 مرتفعة، زيادة حجم الحيز خارج الخلوي [[5]].	تعزيز بؤري في مناطق التضخم الأقصى أو نقاط إدخال البطين الأيمن	عادة لا يوجد تعزيز LGE محدد، أو تعزيز خلالي منتشر خفيف	تعزيز LGE بقعي، في منتصف الجدار أو تحت التامور، غالبًا في الحاجز القاعدي والجدار الجانبي. قد يظهر وذمة في الطور الحاد.	لا يوجد LGE نموذجي، T2* منخفض بسبب الحديد
واسمات حيوية أخرى	ارتفاع NT-proBNP و Troponin [[4]]. إيجابية اختبارات السلسلة الخفيفة (AL) أو ومضان العظام (ATTR) [[4]].	NT-proBNP قد يرتفع	NT-proBNP قد يرتفع	قد يرتفع ACE (غير نوعي)، NT-proBNP، Troponin. خزعة إيجابية للأورام الحبيبية.	ارتفاع الفريتين وإشباع الترانسفرين. خزعة إيجابية للحديد.
مظاهر خارج قلبية	متلازمة النفق الرسغي، اعتلال الأعصاب، إصابة الكلى، ضخامة اللسان (AL) [[3]]	لا توجد مظاهر جهازية نموذجية مرتبطة مباشرة	مضاعفات ارتفاع ضغط الدم في أعضاء أخرى (كلى، دماغ، شبكية)	إصابة الرئة، الجلد، العين، العقد اللمفاوية شائعة	تليف الكبد، السكري، اعتلال المفاصل، تصبغ الجلد

 

7. العلاج والتوجيهات الإكلينيكية (Treatment and Clinical Guidelines)

يعتبر علاج الداء النشواني القلبي متعدد الأوجه، ويعكس التفاعل المعقد بين قصور القلب، واضطرابات النظم، والآلية المرضية الأساسية للأميلويد. النهج الفردي الذي يدمج إدارة الحجم، والعلاجات المعدلة للمرض، والتحكم في النظم أمر بالغ الأهمية لتحسين نوعية الحياة والبقاء على قيد الحياة [[6]].

البروتوكولات والتوصيات (Protocols and Recommendations):

إدارة قصور القلب والحجم (Heart Failure and Volume Management) [[6]]:

مدرات البول هي حجر الزاوية، خاصة في AL amyloidosis.

غالبًا ما يكون تحمل مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون ضعيفًا في مرضى AL amyloidosis بسبب انخفاض ضغط الدم [[6]]. يتحملها مرضى ATTR amyloidosis بشكل أفضل عمومًا.

قد يُستخدم ميدودرين (Midodrine) لدعم ضغط الدم في حالات انخفاض الضغط الانتصابي للسماح باستمرار إدرار البول.

حاصرات بيتا (ß-blockers) غالبًا ما تكون سيئة التحمل؛ انخفاض ضغط الدم الشديد بعد بدء جرعات منخفضة يجب أن يثير الشك في الداء النشواني القلبي [[7]], [[8]].

تظل مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية (Mineralocorticoid receptor antagonists) ومدرات البول العروية (Loop diuretics) مكونات أساسية [[7]].

قد توفر مثبطات SGLT-2 فوائد في مرضى مختارين، ولكن البيانات المحددة للداء النشواني القلبي محدودة [[7]].

العلاج المعدل للمرض (Disease-Modifying Therapy):

لـ ATTR Amyloidosis:

تافاميديس (Tafamidis): الدواء الفموي الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج اعتلال عضلة القلب النشواني من نوع ATTR (النوعين ATTRv و ATTRwt) [[7]]. يعمل عن طريق تثبيت بنية رباعي الترانسثيريتين، مما يمنع تفككه.

أظهرت تجربة ATTR-ACT انخفاضًا كبيرًا في الوفيات لجميع الأسباب والاستشفاء المرتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية [[7]], [21].

الجرعات المعتمدة: تافاميديس 61 مجم وتافاميديس ميغلومين 80 مجم. التكلفة العالية تحد من الوصول إليه [[7]].

مثبطات الترانسثيريتين (Transthyretin Silencers): باتيسيران (Patisiran)، إينوتيرسين (Inotersen)، وفوتريسيران (Vutrisiran) معتمدة من FDA للمرضى الذين يعانون من ATTRv المصحوب باعتلال الأعصاب المتعدد [[7]], [23]. تعمل عن طريق استهداف mRNA لـ ATTR، مما يقلل من إنتاج الكبد للبروتين المتحور.

لـ AL Cardiac Amyloidosis:

يتطلب إدارة منسقة بين أخصائيي أمراض الدم والقلب [[7]]. الهدف هو القضاء على السلاسل الخفيفة أحادية النسيلة المنتشرة وقمع نشاط خلايا البلازما النسيلي.

العوامل الكيميائية شائعة الاستخدام: ميلفالان (Melphalan)، بورتيزوميب (Bortezomib) (غالبًا ما يتم دمجه مع ديكساميثازون وسيكلوفوسفاميد) [[8]].

الاستجابة القلبية الإيجابية: انخفاض بنسبة 30% على الأقل في مستويات BNP خلال 6 أشهر [[8]].

للمرضى المؤهلين لزرع الخلايا الجذعية الذاتية (SCT): ميلفالان بجرعة عالية متبوعًا بالزرع هو المعيار [[8]].

لغير المؤهلين للزرع: نظام Dara-CyBorD (داراتوموماب، سيكلوفوسفاميد، بورتيزوميب، ديكساميثازون) [[8]].

إدارة اضطرابات النظم (Management of Arrhythmias) [[8]]:

قد يتطلب التحكم في المعدل أو النظم بالإضافة إلى مضادات التخثر (خاصة للرجفان الأذيني).

أميودارون (Amiodarone) بديل معقول وجيد التحمل للتحكم في النظم/المعدل، حيث أن حاصرات بيتا سيئة التحمل [[8]].

يميل الديجوكسين (Digoxin) إلى الارتباط بلييفات الأميلويد، مما يزيد من خطر السمية؛ ولكن يمكن استخدامه بحذر للمراقبة.

حاصرات قنوات الكالسيوم لم تظهر فائدة كبيرة وقد تؤدي إلى تفاقم انخفاض ضغط الدم [[8]].

الاستئصال بالقسطرة (Catheter ablation) للرفرفة الأذينية قد يُجرب، ولكن معدل التكرار مرتفع في الرجفان الأذيني المرتبط بالأميلويد [[8]].

مضادات التخثر ضرورية غالبًا بغض النظر عن النظم أو عبء الأعراض بسبب ارتفاع خطر تكوين الجلطات داخل القلب والانصمام الخثاري [[8]].

في مرضى حصار التوصيل الأذيني البطيني، يُفضل تنظيم ضربات القلب ثنائي البطينين (Biventricular pacing) على تنظيم ضربات القلب في البطين الأيمن وحده [[8]].

لا يُنصح عمومًا باستخدام أجهزة مقوم نظم القلب ومزيل الرجفان القابل للزرع (ICDs) للوقاية الأولية؛ تُحفظ للوقاية الثانوية [[8]].

زراعة القلب (Heart Transplantation) [[7]]:

يمكن النظر فيها في مرضى مختارين بعناية.

في AL amyloidosis، هناك خطر كبير لعودة المرض في القلب المزروع. قد يكون ممكنًا للمرضى الذين يعانون من إصابة قلبية معزولة سريريًا ومستعدون للخضوع لعلاج كيميائي مكثف بعد الزرع. معدل البقاء على قيد الحياة المتوقع لمدة 5 سنوات حوالي 60%.

مرضى ATTRwt عادة ما يكون لديهم إصابة قلبية معزولة، مما يجعلهم مرشحين محتملين، ولكن التقدم في السن عند التشخيص غالبًا ما يمنعهم.

زراعة الكبد (Liver Transplantation) [[8]]:

تلعب دورًا في علاج ATTRv (لأن الترانسثيريتين يُنتج بشكل أساسي في الكبد). يوقف استبدال الكبد إنتاج الترانسثيريتين المتحور.

تُعتبر تقليديًا لمرضى ATTRv المعرضين لخطر اعتلال الأعصاب.

الرعاية التلطيفية (Palliative Care) [[8]]:

ضرورية، خاصة في المراحل المتقدمة. تشمل تحديد أهداف العلاج، إدارة الأعراض، الدعم النفسي والروحي.

المتابعة والتقييم (Follow-up and Evaluation):

تتطلب إدارة قصور القلب في الداء النشواني القلبي معايرة تدريجية جدًا للأدوية وزيارات متابعة أكثر تواترًا مقارنة بقصور القلب لأسباب أخرى [[10]].

مراقبة الاستجابة للعلاج المعدل للمرض (مثل مستويات BNP، السلاسل الخفيفة، وظائف القلب بالتصوير).

تقييم دوري لاضطرابات النظم والحاجة إلى مضادات التخثر أو أجهزة تنظيم ضربات القلب.

نتائج العلاج (Treatment Outcomes):

يعتمد الإنذار على النوع. متوسط البقاء على قيد الحياة للمرضى غير المعالجين: 6-12 شهرًا لـ AL amyloidosis، 3.6-4.8 سنوات لـ ATTRwt، 2.6 سنوات لـ ATTRv (Val122Ile)، و 5.8 سنوات لـ ATTRv (طفرات أخرى) [[9]].

في مرضى AL amyloidosis الذين يخضعون لـ SCT، يتجاوز معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 4 سنوات 90%. للمصابين بإصابة قلبية ويتلقون زرعًا، يمكن أن يمتد متوسط البقاء على قيد الحياة إلى أكثر من 10 سنوات [[9]].

يمكن تلخيص نتائج العلاجات المختلفة في جداول (مثال: جدول يوضح معدلات الاستجابة، متوسط البقاء على قيد الحياة، والآثار الجانبية الرئيسية للعلاجات الكيميائية لـ AL amyloidosis وعلاجات ATTR amyloidosis).

 

8. الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية (Recent Studies and Therapeutic Advances)

الأبحاث المتقدمة (Advanced Research):

مثبتات الترانسثيريتين (Transthyretin Stabilizers): تافاميديس (Tafamidis) أثبت فعاليته في تجربة ATTR-ACT في تقليل الوفيات والاستشفاء لمرضى اعتلال عضلة القلب النشواني من نوع ATTR [[7]], [21]. تحليل لاحق أظهر أن تافاميديس يضعف التدهور التدريجي في وظيفة البطين الأيسر الانقباضية والانبساطية [22].

مثبطات جين الترانسثيريتين (Transthyretin Gene Silencers):

باتيسيران (Patisiran)، إينوتيرسين (Inotersen)، وفوتريسيران (Vutrisiran) هي عوامل RNAi تستهدف إنتاج الترانسثيريتين في الكبد. معتمدة لعلاج اعتلال الأعصاب المتعدد في ATTRv [[7]], [23]. الدراسات جارية لتقييم فعاليتها في اعتلال عضلة القلب.

العلاجات المستهدفة لإزالة رواسب الأميلويد (Amyloid Fibril Degraders/Removal): الأبحاث جارية على أجسام مضادة أحادية النسيلة تهدف إلى إزالة رواسب الأميلويد الموجودة (مثل PRX004، NI006/AT-03).

تحرير الجينات (Gene Editing): تقنيات مثل CRISPR/Cas9 قيد البحث لإمكانية تعديل جين TTR بشكل دائم في مرضى ATTRv.

تحسين التشخيص: تطوير تقنيات تصوير جديدة (مثل PET tracers جديدة) وتحسين استخدام الواسمات الحيوية للتشخيص المبكر وتحديد النوع الفرعي بدقة أكبر.

التكنولوجيا والمراقبة (Technology and Monitoring):

لم يذكر النص تفاصيل محددة حول الأجهزة الذكية أو المراقبة عن بعد، ولكن يمكن استنتاج أهمية المراقبة الدقيقة للمرضى، خاصة فيما يتعلق بوظائف القلب، اضطرابات النظم، والاستجابة للعلاج. قد تلعب الأجهزة القابلة للارتداء وأجهزة المراقبة المنزلية دورًا متزايدًا في المستقبل.

تطور تقنيات التصوير مثل CMR مع تخطيط T1 و ECV، و SPECT، تلعب دورًا حاسمًا في التشخيص والمتابعة [[5]], [[6]].

نتائج الدراسات السريرية (Clinical Trial Results)

 جدول موجز لنتائج دراسات سريرية رئيسية:

اسم الدراسة/الدواء	النوع المستهدف	نقطة النهاية الأولية	النتيجة الرئيسية	المرجع
ATTR-ACT (Tafamidis)	ATTR Cardiomyopathy (wt & v)	الوفاة لجميع الأسباب وتواتر الاستشفاء المرتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية على مدى 30 شهرًا	تقليل معنوي في الوفاة لجميع الأسباب والاستشفاء القلبي الوعائي مقارنة بالدواء الوهمي (HR 0.70, P=0.0006). تحسين نوعية الحياة وتقليل تدهور القدرة الوظيفية.	[21], [[7]]
APOLLO (Patisiran)	hATTR Amyloidosis with Polyneuropathy	التغير من خط الأساس في درجة اعتلال الأعصاب المعدلة (mNIS+7) عند 18 شهرًا	تحسن معنوي في mNIS+7 ونوعية الحياة مقارنة بالدواء الوهمي.	[23] (مستنتج من ذكر الدواء)
NEURO-TTR (Inotersen)	hATTR Amyloidosis with Polyneuropathy	التغير من خط الأساس في mNIS+7 و استبيان نورفولك لنوعية الحياة-اعتلال الأعصاب السكري (Norfolk QoL-DN) عند 15 شهرًا	تحسن معنوي في mNIS+7 و Norfolk QoL-DN مقارنة بالدواء الوهمي.	[23] (مستنتج من ذكر الدواء)

 

9. المناقشة (Discussion)

يُعد الداء النشواني القلبي تحديًا تشخيصيًا وعلاجيًا كبيرًا في مجال أمراض القلب. على الرغم من أنه كان يُعتبر مرضًا نادرًا وميؤوسًا منه في الماضي، فقد شهد العقد الأخير تقدمًا هائلاً في فهمنا لآلياته المرضية، وتحسين أدوات التشخيص، وتطوير علاجات معدلة للمرض فعالة، خاصة لنوع ATTR [[7]].

نقاط القوة في الأبحاث الحالية:

أدى تطوير تقنيات التصوير غير الغازية، مثل التصوير الومضاني للعظام باستخدام Tc-PYP والتصوير بالرنين المغناطيسي للقلب، إلى تسهيل التشخيص المبكر وتجنب الحاجة إلى خزعة شغاف القلب في العديد من حالات ATTR [[4]], [[5]], [[6]].

أظهرت العلاجات المستهدفة مثل تافاميديس ومثبطات جين الترانسثيريتين نتائج واعدة في إبطاء تقدم المرض وتحسين النتائج السريرية لمرضى ATTR [[7]].

أدت الجهود المبذولة لزيادة الوعي بين الأطباء إلى التعرف على المرض بشكل أكبر، وإن كان لا يزال هناك نقص في التشخيص [[1]].

جوانب القصور والتحديات:

التشخيص المتأخر: لا يزال العديد من المرضى يعانون من تأخير كبير في التشخيص، مما يؤثر سلبًا على فرص الاستفادة من العلاجات المتاحة، خاصة وأن فعالية العلاج تكون أكبر في المراحل المبكرة [[1]], [[5]].

الوصول إلى العلاج: تكلفة العلاجات الجديدة، مثل تافاميديس، مرتفعة للغاية، مما يشكل حاجزًا كبيرًا أمام العديد من المرضى [[7]], [[10]].

الداء النشواني من نوع AL: على الرغم من التقدم في العلاج الكيميائي وزرع الخلايا الجذعية، لا يزال الإنذار لمرضى AL amyloidosis مع إصابة قلبية متقدمة ضعيفًا، والسمية القلبية للعلاج الكيميائي تمثل تحديًا [[1]], [[8]].

الرعاية متعددة التخصصات: تتطلب إدارة الداء النشواني القلبي فريقًا متعدد التخصصات (أطباء قلب، أخصائيو أمراض الدم، أخصائيو الأعصاب، إلخ)، وهو ما قد لا يكون متاحًا بسهولة في جميع المراكز [[1]], [[10]].

الفئات السكانية الخاصة: هناك حاجة إلى مزيد من البحث حول أفضل السبل لتشخيص وإدارة الداء النشواني القلبي في مجموعات معينة، مثل كبار السن جدًا أو المصابين بأمراض مصاحبة متعددة.

مقارنة مع الأدبيات السابقة: تؤكد الأدبيات الحديثة، بما في ذلك الوثيقة المقدمة، على التحول النموذجي في التعامل مع الداء النشواني القلبي من حالة تُشخص غالبًا بعد الوفاة إلى مرض يمكن تشخيصه وعلاجه بفعالية. تتوافق البيانات المقدمة مع الاتجاهات العالمية التي تُظهر زيادة في معدلات التشخيص [10] وأهمية التدخل المبكر.

التحديات التي تواجه الممارسة السريرية:

الحفاظ على درجة عالية من الشك السريري، خاصة في المرضى الذين يعانون من قصور القلب مع كسر قذفي محفوظ غير مبرر، أو تضخم البطين الأيسر مع انخفاض الجهد الكهربائي في تخطيط القلب، أو وجود علامات حمراء خارج قلبية مثل متلازمة النفق الرسغي الثنائية [[4]].

التفسير الصحيح للاختبارات التشخيصية المتعددة ودمجها للوصول إلى التشخيص الدقيق وتحديد النوع الفرعي.

إدارة الأعراض المعقدة لقصور القلب واضطرابات النظم، مع مراعاة التحمل الضعيف لبعض أدوية القلب التقليدية [[6]], [[7]], [[8]].

آفاق الأبحاث المستقبلية:

تطوير واسمات حيوية أكثر حساسية ونوعية للتشخيص المبكر وتتبع الاستجابة للعلاج.

البحث عن علاجات تهدف إلى إزالة رواسب الأميلويد الموجودة بفعالية وأمان.

دراسات حول فعالية العلاجات المعدلة للمرض في مراحل مبكرة جدًا من المرض (حتى قبل ظهور الأعراض).

تحسين استراتيجيات إدارة قصور القلب واضطرابات النظم المصممة خصيصًا لمرضى الداء النشواني القلبي.

استكشاف دور العلاج الجيني لـ ATTRv [[8]].

تحديد دور زرع القلب والكبد المشترك في عصر مثبطات الترانسثيريتين [[8]].

 

10. الخاتمة (Conclusion)

الداء النشواني القلبي هو اعتلال عضلة قلب تسللي معقد ينجم عن ترسب بروتينات غير طبيعية في عضلة القلب، مما يؤدي إلى خلل وظيفي انبساطي متقدم وقصور في القلب. النوعان الرئيسيان هما AL amyloidosis و ATTR amyloidosis (بنوعيه الوراثي والطبيعي). يتطلب التشخيص درجة عالية من الشك السريري، ونهجًا متعدد الوسائط يشمل الواسمات الحيوية، وتقنيات التصوير المتقدمة (تخطيط صدى القلب، الرنين المغناطيسي للقلب، التصوير الومضاني للعظام)، وفي بعض الحالات خزعة الأنسجة.

لقد شهد العقد الماضي تطورات كبيرة في علاج الداء النشواني القلبي، لا سيما ATTR amyloidosis، مع توفر علاجات مثل تافاميديس ومثبطات جين الترانسثيريتين التي يمكن أن تبطئ تقدم المرض وتحسن النتائج. يعتمد علاج AL amyloidosis على العلاج الكيميائي الموجه لخلايا البلازما. تظل إدارة قصور القلب واضطرابات النظم تحديًا بسبب الخصائص الفريدة لعضلة القلب المتأثرة بالأميلويد.

يُعد التشخيص المبكر والتدخل العلاجي المناسب، بالإضافة إلى نهج الفريق متعدد التخصصات، أمرًا بالغ الأهمية لتحسين نوعية حياة المرضى وإنذارهم. على الرغم من التقدم المحرز، لا تزال هناك تحديات كبيرة، بما في ذلك نقص التشخيص، وتكلفة العلاجات، والحاجة إلى مزيد من البحث لتطوير علاجات أكثر فعالية ويسهل الوصول إليها.

مفاهيم مساعدة (Conceptual Aids):

مخطط ذهني للتشخيص والعلاج (Conceptual Mind Map): يمكن تصميم مخطط يبدأ من الاشتباه السريري، ثم يتفرع إلى خطوات التشخيص (فحوصات السلسلة الخفيفة، التصوير الومضاني، الرنين المغناطيسي، الخزعة عند اللزوم)، ثم تحديد النوع الفرعي (AL, ATTRwt, ATTRv)، ومن ثم يتفرع إلى خيارات العلاج المحددة لكل نوع (إدارة قصور القلب، العلاج المعدل للمرض، علاج اضطرابات النظم، الرعاية التلطيفية).

جداول تلخيصية مفيدة (Summary Tables): (كما تم تقديمه في قسم التشخيص والعلاج).

آلات حاسبة طبية (Medical Calculators):

أنظمة تحديد مراحل المرض (Staging Systems): مثل نظام مايو كلينك لـ AL amyloidosis [[9]] و ATTR amyloidosis [[9]]، والتي تستخدم واسمات حيوية (NT-proBNP, Troponin T, Serum-free light chain difference for AL) لتقييم شدة المرض والتنبؤ بالنتائج. يمكن استخدام هذه القيم في آلة حاسبة لتحديد المرحلة.

AL Amyloidosis Staging (Mayo Clinic) [[9]]:

Stage I: NT-proBNP ≤ 1800 pg/mL, Troponin T ≤ 0.025 ng/mL, FLC difference ≤ 18 mg/dL. Median survival ~5 years.

Stage II: One marker above threshold. Median survival ~3.5 years.

Stage III: Two markers above thresholds. Median survival ~1.5 years.

Stage IV: All three markers elevated. Median survival ~6 months.

ATTR Amyloidosis Staging [[9]]:

Stage I: NT-proBNP ≤ 3000 pg/mL and Troponin T ≤ 0.05 ng/mL. Median survival ~5.7 years.

Stage II: Either NT-proBNP > 3000 pg/mL or Troponin T > 0.05 ng/mL. Median survival ~4.2 years.

Stage III: Both NT-proBNP > 3000 pg/mL and Troponin T > 0.05 ng/mL. Median survival ~2.5 years.

 

11. أسئلة تقييمية (Assessment Questions)

أي من الأنواع التالية من الداء النشواني القلبي هو الأكثر شيوعًا وينتج عن ترسب بروتين الترانسثيريتين الطبيعي المرتبط بالعمر؟

أ) الداء النشواني من نوع السلسلة الخفيفة (AL Amyloidosis)

ب) الداء النشواني من نوع الترانسثيريتين الوراثي (ATTRv Amyloidosis)

ج) الداء النشواني من نوع الترانسثيريتين الطبيعي (ATTRwt Amyloidosis)

د) الداء النشواني الثانوي (AA Amyloidosis) الإجابة: ج) [[2]]. الشرح: ATTRwt، المعروف سابقًا بالداء النشواني الجهازي الشيخوخي، هو الشكل الأكثر شيوعًا وينشأ عن ترسب الترانسثيريتين الطبيعي المرتبط بالعمر.

ما هي العلامة المميزة للداء النشواني القلبي في تحليل الإجهاد الطولي العالمي (GLS) بتخطيط صدى القلب؟

أ) انخفاض منتشر ومتجانس في الإجهاد

ب) الحفاظ على الإجهاد القاعدي مع انخفاض الإجهاد القمي

ج) نمط "الكرز على القمة" (Apical sparing)

د) زيادة عامة في قيم الإجهاد الإجابة: ج) [[5]]. الشرح: نمط "الكرز على القمة" أو الحفاظ النسبي على إجهاد القمة مع انخفاض الإجهاد القاعدي والمتوسط هو علامة مميزة.

في مريض يشتبه بإصابته بالداء النشواني القلبي، ما هي الخطوة الأولى في الخوارزمية التشخيصية الموصى بها؟

أ) إجراء خزعة شغاف القلب مباشرة

ب) إجراء تصوير ومضاني للعظام باستخدام Tc-PYP

ج) استبعاد الداء النشواني من نوع السلسلة الخفيفة (AL) عبر اختبارات البروتين أحادي النسيلة

د) البدء مباشرة باختبار جينات الترانسثيريتين الإجابة: ج) [[4]]. الشرح: الخطوة الأولى هي استبعاد AL amyloidosis من خلال مجموعة من ثلاثة اختبارات للبروتين أحادي النسيلة.

أي من الأدوية التالية يعمل كمثبت لرباعي الترانسثيريتين وهو معتمد لعلاج اعتلال عضلة القلب النشواني من نوع ATTR؟

أ) بورتيزوميب (Bortezomib)

ب) باتيسيران (Patisiran)

ج) تافاميديس (Tafamidis)

د) ميلفالان (Melphalan) الإجابة: ج) [[7]]. الشرح: تافاميديس هو الدواء الفموي المعتمد الذي يعمل عن طريق تثبيت بنية رباعي الترانسثيريتين.

ما هي النتيجة النموذجية في التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب (CMR) التي توحي بشدة بالداء النشواني القلبي فيما يتعلق بإبطال (nulling) الإشارة؟

أ) إبطال عضلة القلب يحدث بعد إبطال تجمع الدم

ب) إبطال عضلة القلب وتجمع الدم يحدثان في نفس الوقت

ج) إبطال عضلة القلب يحدث قبل إبطال تجمع الدم

د) عدم القدرة على إبطال أي من عضلة القلب أو تجمع الدم الإجابة: ج) [[5]]. الشرح: في الداء النشواني القلبي، ينعكس النمط الطبيعي، ويحدث إبطال عضلة القلب قبل إبطال تجمع الدم.

أي من الموجودات التالية في تخطيط كهربية القلب (ECG) يعتبر أكثر شيوعًا في الداء النشواني من نوع AL مقارنة بنوع ATTR؟

أ) حصار الحزمة اليسرى

ب) جهد كهربائي طبيعي في مساري الأطراف

ج) انخفاض الجهد الكهربائي في مساري الأطراف مع نمط احتشاء كاذب

د) درجة عالية من حصار التوصيل الأذيني البطيني مع جهد طبيعي الإجابة: ج) [[4]]. الشرح: انخفاض الجهد الكهربائي في مساري الأطراف وموجات Q (نمط احتشاء كاذب) أكثر نموذجية لـ AL amyloidosis.

ما هو المعيار الذهبي لتشخيص الداء النشواني القلبي، على الرغم من كونه إجراءً غازيًا؟

أ) التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب مع التعزيز المتأخر بالجادولينيوم

ب) تصوير ومضاني القلب باستخدام Tc-PYP

ج) خزعة شغاف القلب (Endomyocardial Biopsy)

د) تخطيط صدى القلب مع تحليل الإجهاد الإجابة: ج) [[6]]. الشرح: تظل خزعة شغاف القلب هي المعيار الذهبي، حيث تُظهر لييفات الأميلويد مع صبغة الكونغو الحمراء والانكسار المزدوج التفاحي الأخضر.

في علاج الداء النشواني القلبي من نوع AL، ما هو الهدف العلاجي الرئيسي؟

أ) تثبيت بروتين الترانسثيريتين

ب) إزالة رواسب الأميلويد الموجودة مباشرة

ج) القضاء على السلاسل الخفيفة أحادية النسيلة المنتشرة وقمع نشاط خلايا البلازما النسيلي

د) التحكم في معدل ضربات القلب فقط الإجابة: ج) [[7]]. الشرح: الهدف العلاجي الرئيسي في AL amyloidosis هو القضاء على مصدر البروتين النشواني، أي السلاسل الخفيفة غير الطبيعية وخلايا البلازما المنتجة لها.

أي من الخيارات التالية يمثل تحديًا شائعًا في إدارة قصور القلب لدى مرضى الداء النشواني القلبي؟

أ) تحمل ممتاز لمعظم أدوية قصور القلب التقليدية

ب) الاستجابة السريعة والكاملة لمدرات البول بجرعات منخفضة

ج) التحمل الضعيف لحاصرات بيتا ومثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون بسبب انخفاض ضغط الدم

د) عدم الحاجة إلى تعديل جرعات الأدوية بشكل متكرر الإجابة: ج) [[6]], [[7]]. الشرح: غالبًا ما يكون لدى المرضى تحمل ضعيف لهذه الأدوية بسبب انخفاض ضغط الدم والخلل الوظيفي اللاإرادي.

وفقًا لنظام مايو كلينك لتحديد مراحل الداء النشواني من نوع AL، أي من الواسمات الحيوية التالية لا يُستخدم؟

أ) NT-proBNP

ب) Troponin T

ج) الفرق في السلاسل الخفيفة الحرة في المصل (Serum-free light chain difference)

د) مستوى الكرياتينين في المصل الإجابة: د) [[9]]. الشرح: يستخدم نظام تحديد المراحل لـ AL amyloidosis NT-proBNP، و Troponin T، والفرق في السلاسل الخفيفة الحرة في المصل.

ما هي الآلية الأساسية لعمل دواء باتيسيران (Patisiran) في علاج ATTRv amyloidosis؟

أ) تثبيت رباعي الترانسثيريتين لمنع تفككه.

ب) استهداف وتدمير خلايا البلازما المنتجة للسلاسل الخفيفة.

ج) استهداف mRNA لـ ATTR لتقليل إنتاج الكبد للبروتين المتحور.

د) تعزيز إزالة لييفات الأميلويد المترسبة من الأنسجة. الإجابة: ج) [[7]]. الشرح: باتيسيران هو من مثبطات جين الترانسثيريتين (RNAi) الذي يقلل من إنتاج بروتين الترانسثيريتين.

أي من الموجودات التالية في الفحص السريري قد يشير إلى إصابة جهازية بالداء النشواني ويثير الشك بالمرض؟

أ) ارتفاع ضغط الدم الانتصابي.

ب) نقص تصبغ الجلد.

ج) ضخامة اللسان (Macroglossia) ومتلازمة النفق الرسغي الثنائية.

د) زيادة حركة الأمعاء. الإجابة: ج) [[3]]. الشرح: ضخامة اللسان ومتلازمة النفق الرسغي الثنائية هي من العلامات الكلاسيكية التي قد تشير إلى الداء النشواني الجهازي.

ما هو الإنذار العام لمرضى الداء النشواني من نوع AL غير المعالج مقارنة بمرضى ATTRwt غير المعالج؟

أ) AL أفضل من ATTRwt.

ب) ATTRwt أفضل بكثير من AL.

ج) كلاهما لهما إنذار متشابه جدًا.

د) لا يمكن المقارنة بينهما. الإجابة: ب) [[9]]. الشرح: متوسط البقاء على قيد الحياة لـ AL amyloidosis غير المعالج هو حوالي 6-12 شهرًا، بينما لـ ATTRwt هو 3.6-4.8 سنوات، مما يجعل إنذار ATTRwt أفضل.

عند استخدام التصوير الومضاني للعظام (Tc-PYP) لتشخيص ATTR cardiac amyloidosis، ما هي درجة الامتصاص التي تعتبر مؤكدة للتشخيص في غياب البروتين أحادي النسيلة؟

أ) درجة 0 أو 1 فقط.

ب) درجة 1 أو 2.

ج) درجة 2 أو 3.

د) أي درجة من الامتصاص. الإجابة: ج) [[4]], [[6]]. الشرح: امتصاص من الدرجة 2 (يساوي العظم) أو الدرجة 3 (أكبر من العظم) في غياب البروتينات أحادية النسيلة يؤكد تشخيص ATTR cardiac amyloidosis.

ما هو الدور الأساسي لزراعة الكبد في سياق الداء النشواني القلبي؟

أ) علاج AL amyloidosis عن طريق إزالة مصدر السلاسل الخفيفة.

ب) علاج ATTRwt amyloidosis عن طريق إزالة الترانسثيريتين الطبيعي.

ج) علاج ATTRv amyloidosis عن طريق إيقاف إنتاج الترانسثيريتين المتحور من الكبد.

د) علاج جميع أنواع الداء النشواني القلبي كإجراء داعم. الإجابة: ج) [[8]]. الشرح: في ATTRv، يُنتج الترانسثيريتين المتحور بشكل أساسي في الكبد، لذا فإن زراعة الكبد توقف إنتاج هذا البروتين.

 

12. حالات سريرية (Clinical Cases)

الحالة السريرية 1: رجل يبلغ من العمر 72 عامًا، لديه تاريخ من ارتفاع ضغط الدم، راجع العيادة بشكوى من ضيق تنفس جهدي متفاقم على مدى 6 أشهر، ووذمة في الكاحلين. أُجري له سابقًا عملية جراحية لتحرير النفق الرسغي الثنائي قبل 5 سنوات. الفحص السريري أظهر ارتفاعًا في ضغط الوريد الوداجي، وذمة محيطية (+2)، وصوت قلب S4. تخطيط كهربية القلب أظهر نظمًا جيبيًا، جهدًا كهربائيًا طبيعيًا في مساري الأطراف، وحصار حزمة أيسر. تخطيط صدى القلب كشف عن زيادة سماكة جدار البطين الأيسر (17 ملم) بشكل غير متماثل مع وظيفة انقباضية محفوظة (LVEF 55%)، وتضخم أذيني ثنائي، وخلل وظيفي انبساطي من الدرجة الثالثة. تحليل الإجهاد الطولي العالمي (GLS) أظهر نمط "الكرز على القمة".

آلية التشخيص المقترحة:

الاشتباه السريري: وجود أعراض قصور قلب مع كسر قذفي محفوظ، تاريخ من متلازمة النفق الرسغي الثنائية، وسماكة جدار البطين الأيسر، ونمط "الكرز على القمة" في تخطيط صدى القلب يثير بقوة الشك في الداء النشواني القلبي، خاصة نوع ATTR نظرًا للعمر وحصار الحزمة الأيسر مع جهد طبيعي.

استبعاد AL Amyloidosis: إجراء اختبارات مصل و بول للبروتين أحادي النسيلة (Serum FLC assay, SIFE, UIFE). لنفترض أنها كانت سلبية. [[4]]

تأكيد ATTR Amyloidosis: إجراء تصوير ومضاني للعظام باستخدام Tc-PYP. لنفترض أنه أظهر امتصاصًا قلبيًا من الدرجة 3. [[4]], [[6]]

تحديد النوع الفرعي لـ ATTR: إجراء اختبار جينات TTR للتمييز بين ATTRwt و ATTRv. لنفترض أنه كان سلبيًا للطفرات، مما يؤكد ATTRwt. [[4]]

خطة العلاج المقترحة والمبررات العلمية:

إدارة قصور القلب: مدرات البول العروية للتحكم في الاحتقان. يجب توخي الحذر مع أدوية مثل حاصرات بيتا ومثبطات ACE بسبب خطر انخفاض ضغط الدم. [[6]], [[7]]

العلاج المعدل للمرض: البدء بتافاميديس (Tafamidis) 61 مجم يوميًا لتثبيت الترانسثيريتين وإبطاء تقدم المرض، بناءً على نتائج تجربة ATTR-ACT. [[7]]

متابعة اضطرابات النظم: مراقبة ECG دوريًا. إذا تطور رجفان أذيني، يتم النظر في مضادات التخثر (بغض النظر عن درجة CHA2DS2-VASc) وأميودارون للتحكم في النظم/المعدل إذا لزم الأمر. [[8]]

إعادة التأهيل القلبي والرعاية الداعمة: لتحسين القدرة الوظيفية ونوعية الحياة.

الرعاية التلطيفية: مناقشتها مبكرًا كجزء من التخطيط الشامل للرعاية. [[8]]

الحالة السريرية 2: امرأة تبلغ من العمر 58 عامًا، تم تشخيصها حديثًا بالورم النقوي المتعدد، أُحيلت لتقييم القلب بسبب ارتفاع مستوى NT-proBNP (4500 pg/mL) و Troponin T (0.08 ng/mL). تشكو من تعب وضيق تنفس خفيف عند القيام بجهود كبيرة. الفحص السريري طبيعي باستثناء شحوب خفيف. تخطيط كهربية القلب أظهر نظمًا جيبيًا، وانخفاضًا في الجهد الكهربائي في مساري الأطراف، وموجات Q أمامية. تخطيط صدى القلب كشف عن زيادة سماكة جدار البطين الأيسر بشكل متماثل (14 ملم)، وظيفة انقباضية طبيعية (LVEF 60%)، تضخم أذيني ثنائي، وخلل وظيفي انبساطي من الدرجة الثانية.

آلية التشخيص المقترحة:

الاشتباه السريري: وجود ورم نقوي متعدد، ارتفاع الواسمات الحيوية القلبية، موجودات ECG (انخفاض الجهد، موجات Q)، وموجودات تخطيط صدى القلب (سماكة الجدار، خلل انبساطي) تشير بقوة إلى الداء النشواني القلبي من نوع AL. [[1]]

تأكيد AL Amyloidosis:

اختبارات البروتين أحادي النسيلة: من المفترض أن تكون إيجابية نظرًا لتشخيص الورم النقوي المتعدد (مثلاً، ارتفاع نسبة السلاسل الخفيفة الحرة غير الطبيعية). [[4]]

خزعة (نخاع العظم أو دهون البطن): إيجابية لصبغة الكونغو الحمراء مع انكسار مزدوج تفاحي أخضر، وتحديد نوع الأميلويد كـ AL بواسطة قياس الطيف الكتلي أو الكيمياء النسيجية المناعية. [[4]]

تقييم مدى إصابة القلب: تم بالفعل بواسطة الواسمات الحيوية وتخطيط صدى القلب. يمكن إجراء CMR لتقييم أكثر تفصيلاً لمدى التسلل (LGE تحت الشغاف). [[5]]

خطة العلاج المقترحة والمبررات العلمية:

العلاج الموجه لخلايا البلازما (بالتعاون مع أخصائي أمراض الدم): البدء بنظام علاجي مناسب للورم النقوي المتعدد و AL amyloidosis، مثل نظام يحتوي على بورتيزوميب (مثل Dara-CyBorD إذا لم تكن مرشحة لزرع الخلايا الجذعية الذاتية، أو ميلفالان بجرعة عالية متبوعًا بزرع الخلايا الجذعية الذاتية إذا كانت مرشحة). الهدف هو تحقيق استجابة دموية سريعة وعميقة. [[8]]

إدارة قصور القلب: استخدام مدرات البول بحذر للتحكم في الأعراض. تجنب أو استخدام حاصرات بيتا ومثبطات ACE بحذر شديد بسبب خطر انخفاض ضغط الدم. [[6]], [[7]]

متابعة الاستجابة القلبية: مراقبة مستويات NT-proBNP و Troponin T، ووظائف القلب بتخطيط صدى القلب لتقييم الاستجابة للعلاج الكيميائي (انخفاض NT-proBNP بأكثر من 30% يعتبر استجابة). [[8]]

الرعاية الداعمة: بما في ذلك التغذية والدعم النفسي.

النظر في العلاجات المستقبلية: إذا لم تحدث استجابة كافية أو حدث انتكاس، يتم النظر في خطوط علاجية أخرى أو تجارب سريرية.

 

13. التوصيات (Recommendations)

التوصيات السريرية (Clinical Recommendations):

زيادة الوعي والشك السريري: يجب على الأطباء، وخاصة أطباء القلب وأطباء الباطنة، الحفاظ على درجة عالية من الشك في الداء النشواني القلبي لدى المرضى الذين يعانون من قصور القلب مع كسر قذفي محفوظ غير مبرر، أو تضخم البطين الأيسر خاصة مع انخفاض الجهد الكهربائي في ECG، أو تاريخ من متلازمة النفق الرسغي الثنائية، أو اعتلال الأعصاب، أو وجود اضطراب في خلايا البلازما [[10]].

التشخيص المنهجي: اتباع الخوارزميات التشخيصية الموصى بها، بدءًا باستبعاد AL amyloidosis، ثم استخدام التصوير الومضاني للعظام و/أو CMR، واختبار الجينات عند الحاجة لتحديد نوع ATTR [[4]].

التشخيص المبكر: السعي للتشخيص في مراحل مبكرة من المرض، حيث تكون العلاجات المعدلة للمرض أكثر فعالية.

النهج متعدد التخصصات: إدارة المرضى يجب أن تتم من خلال فريق متعدد التخصصات يشمل أطباء القلب، أخصائيي أمراض الدم، أخصائيي الأعصاب، أخصائيي الأشعة، أخصائيي الوراثة، ومقدمي الرعاية التلطيفية حسب الحاجة [[10]].

العلاج المخصص: يجب أن يكون العلاج مخصصًا لنوع الداء النشواني (AL مقابل ATTR) ومرحلة المرض، مع التركيز على العلاج المعدل للمرض وإدارة الأعراض.

إدارة قصور القلب بحذر: يجب توخي الحذر عند استخدام أدوية قصور القلب التقليدية، مع مراقبة دقيقة لضغط الدم والآثار الجانبية [[6]], [[7]].

الرعاية التلطيفية المبكرة: دمج الرعاية التلطيفية مبكرًا في خطة العلاج لتحسين نوعية الحياة ومعالجة الأعراض المعقدة [[8]].

تثقيف المريض والأسرة: تقديم معلومات وافية للمرضى وأسرهم حول طبيعة المرض، خيارات العلاج، والإنذار [[10]].

التوصيات البحثية (Research Recommendations):

تطوير واسمات حيوية جديدة: البحث عن واسمات حيوية أكثر حساسية ونوعية للتشخيص المبكر جدًا، وتحديد النوع الفرعي بدقة، ومراقبة الاستجابة للعلاج وتطور المرض.

علاجات إزالة الأميلويد: تكثيف الجهود لتطوير واختبار علاجات آمنة وفعالة تهدف إلى إزالة رواسب الأميلويد الموجودة في القلب والأعضاء الأخرى.

تحسين الوصول إلى العلاج: إجراء دراسات حول فعالية التكلفة للعلاجات الجديدة واستكشاف نماذج لضمان وصول عادل للمرضى.

تجارب سريرية في مجموعات خاصة: إجراء تجارب سريرية مصممة لتقييم فعالية وسلامة العلاجات في مجموعات سكانية محددة (مثل كبار السن جدًا، المصابين بأمراض مصاحبة متعددة، مراحل مبكرة جدًا من المرض).

فهم آليات المرض بشكل أعمق: مواصلة البحث لفهم الآليات الجزيئية الكامنة وراء تكوين الأميلويد وتأثيره على وظائف الأعضاء، مما قد يفتح آفاقًا لأهداف علاجية جديدة.

دور العلاج الجيني: استكشاف إمكانات العلاج الجيني، خاصة لـ ATTRv، كخيار علاجي شافٍ محتمل.

تحسين استراتيجيات إدارة الأعراض: تطوير استراتيجيات أفضل لإدارة قصور القلب، اضطرابات النظم، والخلل الوظيفي اللاإرادي المصممة خصيصًا لمرضى الداء النشواني القلبي.

 

14. المراجع (References)

[1] Writing Committee. Kittleson MM, Ruberg FL, Ambardekar AV, Brannagan TH, Cheng RK, Clarke JO, Dember LM, Frantz JG, Hershberger RE, Maurer MS, Nativi-Nicolau J, Sanchorawala V, Sheikh FH. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2023 Mar 21;81(11):1076-1126. [[11]] [2] Nienhuis HL, Bijzet J, Hazenberg BP. The Prevalence and Management of Systemic Amyloidosis in Western Countries. Kidney Dis (Basel). 2016 Apr;2(1):10-9. [[11]] [3] Brown KN, Pendela VS, Ahmed I, Diaz RR. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): Jul 30, 2023. Restrictive Cardiomyopathy. [[11]] [4] Martinez-Naharro A, Hawkins PN, Fontana M. Cardiac amyloidosis. Clin Med (Lond). 2018 Apr 01;18(Suppl 2):s30-s35. [[11]] [5] Ladefoged B, Dybro A, Povlsen JA, Vase H, Clemmensen TS, Poulsen SH. Diagnostic delay in wild type transthyretin cardiac amyloidosis - A clinical challenge. Int J Cardiol. 2020 Apr 01;304:138-143. [[11]] [6] Lei C, Zhu X, Hsi DH, Wang J, Zuo L, Ta S, Yang Q, Xu L, Zhao X, Wang Y, Sun S, Liu L. Predictors of cardiac involvement and survival in patients with primary systemic light-chain amyloidosis: roles of the clinical, chemical, and 3-D speckle tracking echocardiography parameters. BMC Cardiovasc Disord. 2021 Jan 21;21(1):43. [[11]] [7] Siddiqi OK, Ruberg FL. Cardiac amyloidosis: An update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Trends Cardiovasc Med. 2018 Jan;28(1):10-21. [[11]] [8] Jacobson DR, Alexander AA, Tagoe C, Buxbaum JN. Prevalence of the amyloidogenic transthyretin (TTR) V122I allele in 14 333 African-Americans. Amyloid. 2015;22(3):171-4. [[11]] [9] Bajwa F, O'Connor R, Ananthasubramaniam K. Epidemiology and clinical manifestations of cardiac amyloidosis. Heart Fail Rev. 2022 Sep;27(5):1471-1484. [[11]] [10] Gilstrap LG, Dominici F, Wang Y, El-Sady MS, Singh A, Di Carli MF, Falk RH, Dorbala S. Epidemiology of Cardiac Amyloidosis-Associated Heart Failure Hospitalizations Among Fee-for-Service Medicare Beneficiaries in the United States. Circ Heart Fail. 2019 Jun;12(6):e005407. [[11]] [11] Porcari A, Rossi M, Cappelli F, Canepa M, Musumeci B, Cipriani A, Tini G, Barbati G, Varrà GG, Morelli C, Fumagalli C, Zampieri M, Argirò A, Vianello PF, Sessarego E, Russo D, Sinigiani G, De Michieli L, Di Bella G, Autore C, Perfetto F, Rapezzi C, Sinagra G, Merlo M. Incidence and risk factors for pacemaker implantation in light-chain and transthyretin cardiac amyloidosis. Eur J Heart Fail. 2022 Jul;24(7):1227-1236. [[12]] [12] Cheng Z, Zhu K, Tian Z, Zhao D, Cui Q, Fang Q. The findings of electrocardiogram patients with cardiac amyloidosis. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 Mar; 18(2):157- 62. [[12]] [13] Kiotsekoglou A, Saha SK, Nanda NC, Lindqvist P. Echocardiographic diagnosis of cardiac amyloidosis: Does the masquerader require only a "cherry on top"? Echocardiography. 2020 Nov;37(11):1713-1715. [[12]] [14] Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2017 Apr 04;135(14):1357-1377. [[12]] [15] Boldrini M, Cappelli F, Chacko L, Restrepo-Cordoba MA, Lopez-Sainz A, Giannoni A, Aimo A, Baggiano A, Martinez-Naharro A, Whelan C, Quarta C, Passino C, Castiglione V, Chubuchnyi V, Spini V, Taddei C, Vergaro G, Petrie A, Ruiz-Guerrero L, Moñivas V, Mingo-Santos S, Mirelis JG, Dominguez F, Gonzalez-Lopez E, Perlini S, Pontone G, Gillmore J, Hawkins PN, Garcia-Pavia P, Emdin M, Fontana M. Multiparametric Echocardiography Scores for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2020 Apr; 13(4):909-920. [[12]] [16] Kwong RY, Falk RH. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation. 2005 Jan 18;111(2):122-4. [[12]] [17] Tipoo Sultan FA, Khan MT. Clinical presentation, diagnostic features on cardiac magnetic resonance imaging and outcome of patients with cardiac amyloidosis presenting to a tertiary care setting. J Pak Med Assoc. 2021 Dec;71(12):2802-2805. [[12]] [18] Li W, Uppal D, Wang YC, Xu X, Kokkinidis DG, Travin MI, Tauras JM. Nuclear Imaging for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis in 2021. Diagnostics (Basel). 2021 May 30;11(6). [[12]] [19] Bowen K, Shah N, Lewin M. AL-Amyloidosis Presenting with Negative Congo Red Staining in the Setting of High Clinical Suspicion: A Case Report. Case Rep Nephrol. 2012;2012:593460. [[12]] [20] Maurer MS, Hanna M, Grogan M, Dispenzieri A, Witteles R, Drachman B, Judge DP, Lenihan DJ, Gottlieb SS, Shah SJ, Steidley DE, Ventura H, Murali S, Silver MA, Jacoby D, Fedson S, Hummel SL, Kristen AV, Damy T, Planté-Bordeneuve V, Coelho T, Mundayat R, Suhr OB, Waddington Cruz M, Rapezzi C., THAOS Investigators. Genotype and Phenotype of Transthyretin Cardiac Amyloidosis: THAOS (Transthyretin Amyloid Outcome Survey). J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 12;68(2):161-72. [[12]] [21] Damy T, Garcia-Pavia P, Hanna M, Judge DP, Merlini G, Gundapaneni B, Patterson TA, Riley S, Schwartz JH, Sultan MB, Witteles R. Efficacy and safety of tafamidis doses in the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial (ATTR-ACT) and long-term extension study. Eur J Heart Fail. 2021 Feb;23(2):277-285. [[12]] [22] Shah SJ, Fine N, Garcia-Pavia P, Klein AL, Fernandes F, Weissman NJ, Maurer MS, Boman K, Gundapaneni B, Sultan MB, Elliott P. Effect of Tafamidis on Cardiac Function in Patients With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Post Hoc Analysis of the ATTR- ACT Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024 Jan 01;9(1):25-34. [[12]] [23] Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV, Bullock-Palmer RP, Chang PP, Eisen HJ, Nair AP, Nativi-Nicolau J, Ruberg FL., American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2020 Jul 07;142(1):e7-e22. [[13]] [24] Aimo A, Merlo M, Porcari A, Georgiopoulos G, Pagura L, Vergaro G, Sinagra G, Emdin M, Rapezzi C. Redefining the epidemiology of cardiac amyloidosis. A systematic review and meta-analysis of screening studies. Eur J Heart Fail. 2022 Dec;24(12):2342-2351. [[13]] [25] Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Colby C, Laumann K, Zeldenrust SR, Leung N, Dingli D, Greipp PR, Lust JA, Russell SJ, Kyle RA, Rajkumar SV, Gertz MA. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):989-95. [[13]] [33] Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation 2016; 133:2404. (This reference was mentioned in the thought process as being relevant for non-invasive diagnosis criteria, and aligns with information on page [[6]] implicitly, but is not directly from the document's reference list. For strict adherence, I should primarily use the document's list. However, the document does state on page [[6]] "A grade 2 or 3 uptake in the absence of monoclonal proteins confirms a diagnosis of ATTR cardiac amyloidosis" which covers the core concept. I will remove this specific external citation for now to adhere strictly to using only the document's provided references, and rely on the document's text on page [[6]] and [[4]] for the non-invasive diagnostic criteria).